Een fase IIB , gerandomiseerde, multicentrum, dubbelblinde, door placebo/actief middel gecontroleerde studie met variërende dosissen om de veiligheid en werkzaamheid van subcutane injecties met BMS-945429 met of zonder methotrexaat te evalueren bij proefpersonen met matige tot ernstige reumatoïde artritis met onvoldoende respons op methotrexaat.

Tot dusver werd BMS-945429 voor injectie intraveneus toegediend aan gezonde
proefpersonen, proefpersonen met gevorderde kanker, proefpersonen met
reumatoïde artritis, en proefpersonen met niet-kleincellige longkanker. Het
werd subcutaan toegediend aan gezonde proefpersonen in één klinisch onderzoek.

IM133-001 is het tweede onderzoek met BMS-945429 bij proefpersonen met matige
tot ernstige reumatoïde artritis. De voor deze studie gekozen doses BMS-945429
zijn gebaseerd op de resultaten van de eerdere fase 2a studie
((ALD518-CLIN-003) met BMS-945429 plus methotrexaat bij proefpersonen met
matige tot ernstige reumatoïde artritis met een inadequate respons op de
behandeling met methotrexaat. BMS-945429 werd intraveneus toegediend in deze
fase 2a studie en het hoofddoel van het onderzoek was het evalueren van de
klinische doeltreffendheid van BMS-945429 bij deze patiëntpopulatie.
Het onderzoek bereikte het primaire doel met 81,3%, 70,6%, en 82,1% van de
proefpersonen in de groepen met resp. BMS-945429 80, 160, en 320 mg die ACR20
bereikten na 12 weken, in vergelijking met 27,3% in de placebogroep. BMS-945429
werd goed verdragen in deze studie.

In de fase 2a studie, werden drie IV doses bestudeerd: 80 mg, 160 mg, en 320
mg. Er was geen duidelijk verschil in dosisresponsprofiel merkbaar tussen de
doses, hoewel de gegevens erop wezen dat de 320 mg-dosis tot de beste
doeltreffendheidsresponsen leidde. Met dit gegeven, en het feit dat een
subcutane formulering van BMS-945429 zal worden gebruikt in deze studie, was de
selectie van het dosisbereik gebaseerd op de volgende factoren: de
streefcijfers voor blootstelling moeten de blootstellingen waargenomen in de
fase 2a studie omvatten, modellering en simulatie van blootstellingsrespons, en
veiligheidsoverwegingen.

Voor deze geplande fase 2b studie, werd een subcutane dosis van 25 mg
(4-wekelijks toegediend) geselecteerd om een responsniveau te bereiken dat in
het lagere waardenbereik van de dosisresponsrelatie ligt en toch een bepaalde
graad van doeltreffendheid als resultaat heeft. Een subcutane dosis van 100 mg
(4-wekelijks toegediend) werd geselecteerd om een responsniveau op te leveren
dat in het midden van de dosisresponsrelatie ligt. Een subcutane dosis van 200
mg (4-wekelijks toegediend) werd geselecteerd om een responsniveau op te
leveren dat in het hogere waardenbereik van de dosisresponsrelatie ligt. In
tegenstelling tot de IV- doses in de fase 2a studie, verschilden de voorspelde
responsen voor deze SC doses voldoende om duidelijk te kunnen worden
onderscheiden.

Terwijl de fase 2a studie het initiële proof-of-concept leverde dat de
IV-toediening van BMS-945429 doeltreffend en veilig was in een kortdurend
klinisch onderzoek naar RA, zal de hier voorgestelde fase 2b studie de
subcutane (SC) formulering evalueren voor: a) Evaluatie van de doeltreffendheid
en veiligheid van verschillende doses van de SC formulering van BMS-945429 in
combinatie MTX als monotherapie. b) Bepalen van het effect van BMS-945429 op
het verminderen van de radiografische progressie van gewrichtsschade na zowel
kortdurende als langdurige behandeling. c) Beoordelen van de doeltreffendheid
en veiligheid van BMS-945429 ten opzichte van een anti-TNF als actieve
comparator. Alle resultaten van deze studie zullen samen een betere
karakterisering geven van het klinisch profiel van BMS-945429 en informatie
opleveren voor dosisselectie in toekomstige studies.

Primair doel tijdens de dubbelblinde periode:
Vergelijken van de doeltreffendheid van BMS-945429 SC versus placebo op een
achtergrondbehandeling met methotrexaat, beoordeeld aan de hand van de ACR20
responspercentages na 12 weken.

Secondaire doelen tijdens de dubbelblinde periode:
1) Evalueren van de bijkomende doeltreffendheidsresultaten van BMS-945429 SC na
12 weken, gemeten aan de hand van de ACR50 en 70 responspercentages, DAS28-CRP,
CDAI, SDAI, remissie, fysiek functioneren en aan gezondheid gerelateerde
kwaliteit van leven.
2) Evalueren van de doeltreffendheid van BMS-945429 SC na 24 weken behandeling,
gemeten aan de hand van de ACR20, 50 en 70 responspercentages, DAS28-CRP, CDAI,
SDAI, remissie, fysiek functioneren en aan gezondheid gerelateerde kwaliteit
van leven.
3) Evalueren van de radiografische progressie van gewrichtsschade door
beeldvormingsanalyse: MRI na 12 weken en röntgenopname na 24 weken.
4) Evalueren van de doeltreffendheid en verdraagbaarheid inclusief
immunogeniciteitcijfers.

Verkennende doelen tijdens de dubbelblinde periode:
1) Evalueren van de doeltreffendheid van BMS-945429 gemeten aan de hand van de
responspercentages op ACR20, 50 en 70, DAS28-CRP, CDAI, SDAI, remissie, fysiek
functioneren en de met de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven,
veranderingen op de röntgenopname na 48 weken.
2) Evalueren van het klinisch profiel van BMS-945429 ten opzichte van
adalimumab.
3) Evalueren van potentiële biomarkers (waaronder oplosbare, intracellullaire,
genomische) die kunnen worden gebruikt als farmacodynamische markers om
informatie op te leveren voor dosisselectie en als markers die mogelijk de
respons op/veiligheid van de behandeling kunnen voorspellen.
4) Verkrijgen van serumconcentraties van BMS-945429 versus tijdsgegevens voor
toekomstige farmacokinetische populatie-analyse.
5) Beoordelen van de consistentie van de doeltreffendheid tussen Japanse
proefpersonen en proefpersonen uit de rest van de wereld.

Primair doel van de langdurige extensieperiode:
Beoordelen van de langdurige klinische veiligheid en verdraagbaarheid van de
behandeling met BMS-945429 tijdens de langdurige extensieperiode.

Secundaire doelen van de langdurige extensieperiode:
Beoordelen van de duurzaamheid van doeltreffendheid en immunogeniciteit.

Dit is een fase 2b, multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind placebo/actief
gecontroleerd onderzoek naar het dosisbereik bij proefpersonen met matige tot
ernstige actieve reumatoïde artritis met een inadequate respons op
methotrexaat. Het onderzoek is opgezet om de doeltreffendheid en veiligheid van
BMS-945429 met methotrexaat of BMS-945429 als monotherapie te vergelijken met
placebo op een achtergrondbehandeling met methotrexaat gedurende 24 weken.

Proefpersonen die de eerste 24 weken hebben voltooid zullen worden geëvalueerd
over een 24 weken durende extensieperiode (totaal van 48 weken). Om ethische
redenen zullen proefpersonen in de groep met methotrexaat en placebo na 24
weken beginnen met BMS-945429 met methotrexaat. Een actieve comparatorgroep met
adalimumab (Humira®) is ook voorzien.
Voor een goede blindering wordt een dubbeldummy aanpak toegepast (zie rubriek
4.3.1 in het protocol). Er is een langdurige extensieperiode gepland voor
proefpersonen die het 48 weken durende onderzoek hebben voltooid.
Ongeveer 406 proefpersonen (~58 per onderzoeksarm) zullen worden gerandomiseerd
naar 1 van de 7 onderzoeksarmen. Er zullen drie doses BMS-945429 in combinatie
met MTX en 2 doses BMS-945429 zonder methotrexaat worden geëvalueerd ten
opzichte van de placebo met MTX en adalimumab met methotrexaat. Het primaire
eindpunt is een ACR20 respons na 12 weken.

Men verwacht dat de inschrijvinsperiode ongeveer 12 maanden zal duren. Wanneer
de wereldwijde rekrutering van proefpersonen het doelaantal van gerandomiseerde
proefpersonen bereikt, kan de screening worden afgesloten voor proefpersonen
behandeld met leflunomide met een verwachte screeningperiode van meer dan 10
weken (bv. door vereiste uitwasperiodes; elders geplande screeningsprocedures)
om het uiteindelijke aantal gerandomiseerde proefpersonen onder strikte
controle te houden. Voor proefpersonen die niet met leflunomide worden
behandeld kan deze periode 2 weken zijn.

Zie figuur 3.1 op pagina 34 van het protocol voor een schematische voorstelling
van de onderzoeksopzet.

In dit protocol zijn de onderzoeksprocedures als volgt: • BMS-945429 subcutane injectie, 1,2 ml/injectieflacon (100 mg/ml) • Adalimumab (Humira®) SC injectie, 40 mg/voorgevulde injectiespuit (40 mg/0,8 ml) • Adalimumab placebo, SC injectie voorgevulde injectiespuit 0,8 ml • Methotrexaat, 2,5 mg, tablet of ingekapselde capsule • Methotrexaat placebo, tablet of capsule. Zie figuur 3.1 op pagine 34 van het protocol voor een schematische voorstelling van de onderzoeksopzet.

Het kan zijn dat BMS-945429 een doeltreffende behandeling is voor reumatoïde
artritis. Het is echter niet bekend of individuele patiënten die aan dit
onderzoek deelnemen, er direct voordeel zullen van ondervinden. De in deze
studie verzamelde informatie kan toekomstige patiënten met reumatoïde artritis
helpen.
De patiënten zullen ongemak ondervinden van meer frequente
interventies/procedures en langere visites in het ziekenhuis dan het geval zou
zijn voor de gebruikelijke klinische zorg. Ze zullen aanvullende procedures
ondergaan. Mogelijke bijwerkingen zijn gekend uit onderzoeksstudies met een
klein aantal proefpersonen. Er kunnen bijkomende onvoorspelbare bijwerkingen
optreden en sommige bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn.
Veiligheidsmonitoring is ook voorzien in het hele protocol. Tijdens het
onderzoek heeft de patiënt te allen tijde het recht om de toestemming in te
trekken, zonder dat de gebruikelijke standaardzorg daardoor wordt beïnvloed