Fase II open multicenter gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van GSK1120212 in vergelijking met docetaxel als 2e lijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, stadium IV en mutaties (KRAS, NRAS, BRAF, MEK1) (MEK114653)

In de VS werden in 2010 220.000 (NL: 9.000) nieuwe gevallen van longkanker en
150.000 doden verwacht. De ziekte levert daarmee de grootste bijdrage aan
overlijden t.g.v. kanker. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is verreweg de
belangrijkste vorm (85%). Als 1e lijns behandeling van gevorderde of
gemetastaseerde NSCLC worden doorgaans 4-6 kuren platinumbevattende
chemotherapie gegeven. Tot de 2e lijns mogelijkheden behoort monotherapie met
pemetrexed, erlotinib of docetaxel. De keuze wordt gebaseerd op de voorgaande
behandeling en het prestatievermogen van de patiënt. Het effect van deze 2e
lijns behandeling is doorgaans teleurstellend met een respons van <=10%. Daarom
bestaat er een grote medische behoefte aan meer werkzame nieuwe behandelingen.
Er is wezenlijke voortgang geboekt bij de kennis van de moleculaire pathologie
van NSCLC. Bepaalde subpopulaties van patiënten zijn geïdentificeerd en nieuwe
doelgerichte behandelingen (*targeted therapies*) zijn ontwikkeld, die gericht
zijn tegen kankerspecifieke eigenschappen voor groei en overleving van de
kankercel. Het concept, dat gerichte therapie in een moleculair bepaalde
populatie NSCLC-patiënten kan leiden tot een betere respons en tot betere
behandeling met minder bijwerkingen, is recent aangetoond in IPASS fase III
trial met gefitinib.
De KRAS-mutatie behoort tot de meest frequente genetische afwijkingen in NSCLC
en komt voor bij een subpopulatie met omschreven klinische karakteristieken. De
mutatie komt vaker voor bij patiënten die roken/gerookt hebben en gaat, in
geval van NSCLC, samen met een slechtere prognose. Gebleken is dat KRAS en EGFR
mutaties niet samen voorkomen. EGFR-TKIs zijn dan ook geen middelen van keuze
voor de 2e lijns behandeling van NSCLC patiënten met een KRAS mutatie.
Gegeven het feit dat 2e lijns behandelopties bij KRAS-mutante NSCLC beperkt
zijn tot chemotherapie met 1 middel en dat retrospectieve gegevens erop wijzen
dat deze chemotherapie (nog) minder effectief is bij patiënten met een mutatie
in het RAS/RAF/MAPK signal transduction pathway, is er dus een dringende
behoefte aan klinische gegevens over nieuwe gerichte behandelingen op dit
gebied, zoals de MEK-remmer GSK1120212.

Primair: progressievrije overleving in de GSK1120212-groep in vergelijking met
de docetaxelgroep. Secundair: veiligheid en verdraagbaarheid,
responspercentage, responsduur, totale overleving, PK.

Multicenter gerandomiseerd open fase II onderzoek met parallelle groepen.
Randomisatie (2:1) naar behandeling met:
1. GSK1120212, 2 mg oraal dagelijks
2. Docetaxel 75 mg/m2 i.v. elke 3 weken.
Behandelduur tot ziekteprogressie. Daarna mogelijkheid to cross-over.
Follow-up voor overleving.
Stratificatie naar KRAS-mutatie, geslacht en voorgaande beste respons.
Ca. 120 patiënten met KRAS mutatie en 21 patiënten met NRAS, BRAF, MEK1
mutatie. Ca. 500 patiënten te screenen.

Behandeling met GSK1120212 of docetaxel.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur varieert (tot ziekteprogressie). Belasting in
vergelijking met standaardbehandeling:
Screening (1 bezoek, ca 6 uur). Consulten dag 8 en 15 van 1e kuur (0,5 en 4-8
uur).
Bloedonderzoek: frequentie niet afwijkend, hoeveelheid groter (ca. 10-20
ml/keer).
Oogonderzoek: bij screening en op indicatie tijdens de studie.
ECG: elke 9 weken.
Echocardiogram of MUGA scan: elke 9 weken.
Tumormetingen: niet frequenter (elke 6 weken), maar bij screening wel
uitgebreider (CT scan van buik en bekken en CT/MRI van hersenen zijn voor
studie vereist).
Optionele substudies: farmacogenetisch onderzoek (10 ml bloed),
biomarkeronderzoek (eerder afgenomen tumorweefsel), biomarkeronderzoek (extra
tumorbiopsie na afloop onderzoeksbehandeling).