BeSt for kids: Een gerandomiseerde klinische trial om de effectiviteit van verschillende behandelstrategieen te vergelijken bij kinderen met jeugdreuma

Juveniele Idiopathische Artritis (JIA) is een heterogene groep van
inflammatoire artritiden. Tegenwoordig worden 7 subtypen onderscheiden op basis
van klinische symptomen gedurende de eerste 6 maanden van de ziekte. Het
merendeel van de patienten heeft oligo- en polyarticulaire JIA. Systemische JIA
is een aparte entiteit en patienten met dit subtype zullen niet besproken
worden in dit protocol of worden geincludeerd in de studie.
Ondanks vooruitgang in behandelings mogelijkheden gedurende de laatste tien
jaar blijkt een aanzienlijk aantal kinderen therapie-refractair. De lange
termijn vooruitzichten voor kinderen met JIA is teleurstellend, in veel
gevallen leidend tot gewrichtsschade en/of beperkingen in het dagelijks
functioneren. Veel kinderen met JIA hebben nog steeds actieve ziekte 10 jaar
na het begin van de ziekte waarbij de ziekteactiviteit bovendien doorloopt tot
in volwassenheid bij veel patienten. In een longitudinale studie verricht door
Wallace et al. met meer dan 400 patienten met JIA met een gemiddelde follow-up
van 6.8 jaar werd aangetoond dat minder dan 35% van de patienten, onafhankelijk
van het JIA-subtype, een ziektevrije periode had van 12 maanden of langer als
de medicatie werd gediscontinueerd. Echter, anderzijds komt de ziekte bij
sommige patienten vrij gemakkelijk in remissie. De lange termijn outcome is
onafhankelijk van het JIA subtype: gewrichtsdestructie resulterend in ernstige
invaliditeit of blindheid secundair aan uveitis kan optreden bij kinderen met
oligoarticulaire JIA, terwijl sommige kinderen met ernstige polyartritis snel
in remissie komen binnen enkele weken als de ingezette medicatie effectief
blijkt te zijn. Prognostische factoren ontbreken nog.
Nog onduidelijk is hoe de diverse beschikbare antireumatica in de tijd te
positioneren in de dagelijkse praktijk. De traditionele aanpak was om
voorzichtig te zijn, waardoor nog (gedeeltelijk) onbekende bijwerkingen van
geneesmiddelen werden vermeden. Hierbij werden de diverse antireumatica
stapsgewijs toegepast met een middel tegelijkertijd. Als niet-steroide
anti-inflammatoire middelen (NSAID's) na maanden niet effectief bleken werden
zogenaamde tweedelijns antireumatica zoals antimalaria middelen, sulfasalazine
of methotrexate (MTX) overwogen. Recent wordt een verschuiving waargenomen naar
vroegere introductie en meer aggressieve combinatie behandeling hoewel
vergelijkende trials ontbreken. Een te voorzichtige benadering kan leiden tot
"onderbehandeling" , met als gevolg schade en permanente invaliditeit. Als het
risico op invaliditeit door langdurige ziekte activiteit in aanmerking wordt
genomen zou het begrip "verbetering" zoals gedefinieerd met behulp van
ACR/PRINTO criteria wel eens een te laag doel kunnen zijn, nu er meer
behandelingsopties zijn zoals de biologicals. Zoals aangetoond is in de BeSt
studie in patienten met reumatoide artritis lijkt er ook voor kinderen met JIA
een window of opportunity te bestaan waarin de ziekte het meest gevoelig is
voor behandeling en de mogelijkheid bestaat permanente remissie te bereiken. In
een recente publicatie werd het bestaan van een dergelijk window of opportunity
aangetoond in kinderen met JIA. Als remissie kan worden bereikt in deze vroege
fase van de ziekte bestaat de mogelijkheid om de medicatie weer te
discontinueren en zo blootstelling aan mogelijke bijwerkingen van
geneesmiddelen te bekorten.
Met dit onderzoek willen we aantonen dat vroege aggressieve interventie die
gericht is op het bereiken van remissie de uitkomst zal verbeteren van kinderen
met oligo-en polyarticulaire JIA maar bovendien de kwaliteit van leven van deze
kinderen zal verbeteren met een acceptabel risico en kosten.
We hebben gekozen voor een design met randomisatie en slechts een geblindeerde
onderzoeker om het protocol in de dagelijkse praktijk te kunnen uitvoeren
gedurende enkele jaren.

Het doel van deze studie is om met behulp van directe vergelijking vast te
stellen welke van 3 behandelings strategieen het meest effectief en veilig is.
Het doel van de behandeling in alle armen is inactieve ziekte. Als dit wordt
bereikt (volgens de definitie van Wallace) gedurende tenminste 6 maanden zal
alle medicatie worden afgebouwd en gestopt. Om overbehandeling te vermijden bij
kinderen met oligoarticulaire JIA met name bij initieel etanercept zal de
vereiste duur van inactieve ziekte voor die patienten drie maanden zijn.

Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, enkel geblindeerde klinische
trial met 2 jaar follow-up met 3 behandelarmen waarin vergeleken worden "time
to inactie disease" en "time to flare" bij nieuwe patienten met JIA en een
indicatie voor een tweedelijns antireumaticum, die als initiele therapie gaan
krijgen:
I sulfasalazine
sulfasalazine 50 mg/kg/dagy (opklimmend naar volledige
dosering in 4 weken)
bij toxiciteit of ineffectiviteit:
methotrexaat (+ foliumzuur)
* stap 1: 10 mg/m2/week MTX po/sc
* stap 2: 15 mg/m2/week MTX po/sc, maximum dosering 25
mg sc
bij toxiciteit of ineffectiviteit:
etanercept 0,8 mg/kg/ eenmaal per week (maximum 50
mg/week)(+ 10 mg/m2/week MTX po/sc)
bij ineffectiviteit: 3 maanden dubbele dosering (maximum 50 mg/week)
bij ineffectiviteit: beslissing aan behandelend arts

II methotrexate + prednison overbrugging
methotrexate + prednison overbrugging (0,5 mg/kg/dag)
* stap 1: 10 mg/m2/week MTX po/sc
* stap 2: 15 mg/m2/week MTX po/sc, maximum dosering 25 mg
sc
bij toxiciteit of ineffectiviteit
etanercept 0,8 mg/kg/ eenmaal per week (maximum 50 mg/week)(+
10 mg/m2/week MTX po/sc)
bij ineffectiviteit: 3 maanden dubbele dosering (maximum 50 mg/week)
bij ineffectiviteit: beslissing aan behandelend arts


III etanercept + MTX
etanercept 0,8 mg/kg/eenmaal per week (maximum 50 mg/week)
+ lage dosering methotrexate (10 mg/ m2/week po/sc)
bij ineffectiviteit: 3 maanden dubbele dosering (maximum 50
mg/week)
bij ineffectiviteit: beslissing aan behandelend arts

Intra-articular steroids toegestaan. Prednison overbrugging (0,5 mg/kg/dag)
gedurende 6 weken is toegestaan als dit klinisch noodzakelijk is

randomisatie over de drie verschillende therapiearmen zoals beschreven onder "onderzoeksopzet"

Alle middelen die in deze studie gebruikt worden maken onderdeel uit van de
standaardbehandeling van JIA als er een indicatie bestaat voor een tweedelijns
antireumaticum. Niet de effectiviteit of toxiciteit van de individuele middelen
zijn onderwerp van studie maar het moment dat zij worden toegepast.
Kinderen met oligoarticulaire JIA die actieve gewrichtsontsteking hebben
ondanks het gebruik van NSAIDs en/of intra-articulaire steroiden worden op dit
moment behandeld met sulfasalazine of methotrexaat en zullen in deze studie ook
gerandomiseerd kunnen worden in de arm met initieel etanercept. Ook al zou dit
beschouwd kunnen worden als een aggressieve behandeling vinden wij dit
gerechtvaardigd wetende dat de vooruitzichten voor kinderen met JIA zeer
variabel zijn en dat kinderen met oligoarticulaire JIA ook het risico lopen op
langdurige ziekteactiviteit leidende tot gewrichtsschade en invaliditeit. Een
bijkomend voordeel voor kinderen met dit subtype is dat het merendeel snel
remissie zal bereiken, waardoor het mogelijk zal zijn de medicatie snel af te
bouwen en te stoppen.