Effect van aspirine inname *s ochtends of *s avonds op het 24uurs ritme van bloedplaatjes activiteit

Hart-en vaatziekten (HVZ) veroorzaken 47% van alle sterfte in Europa1. Een lage
dosis aspirine (carbasalaatcalcium of acetylsalicylzuur) is de hoeksteen in de
behandeling van HVZ: het verlaagt het risico op een recidief met 25%2. Daarmee
is het een van de meest effectieve geneesmiddelen die we kennen. In Nederland
staat aspirine op nummer 3 in de top 10 van meest voorgeschreven
geneesmiddelen, met 6.7 miljoen voorschriften in 20113.
De werking van aspirine berust op het remmende effect op de bloedplaatjes
(trombocyten). Meer specifiek remt aspirine het enzym cyclo-oxygenase-1 (COX-1)
in de trombocyten, waardoor deze niet meer in staat zijn om het activerende
eiwit tromboxane A2 te produceren. Hierdoor wordt de klonterneiging
(trombocyten-aggregatie) van trombocyten geremd, waardoor de kans op het
ontstaan van een stolsel afneemt. Deze remming is irreversibel voor de gehele
levensduur van de trombocyt (7-10 dagen)4. Toch moet aspirine elke dag worden
ingenomen, omdat dagelijks ongeveer 10% van de trombocyten worden vernieuwd5.
Ook is bekend dat de trombocyten-aggregatie een 24uurs ritme volgt, met een
piek in de ochtenduren. Deze piek valt samen met de piek in het optreden van
HVZ van 6-12uur *s ochtends6. De verhoogde activiteit van trombocyten in de
ochtenduren draagt dus bij aan de piek in het optreden van HVZ in de ochtend.
Na inname van aspirine remt het de trombocyten die op dat moment aanwezig zijn
in het bloed en wordt binnen 30 minuten weer afgebroken en uitgescheiden uit
het lichaam. Alle trombocyten die daarna worden aangemaakt zijn dus ongeremd
door aspirine. De meeste mensen nemen aspirine *s ochtends in. Dit betekent ook
dat *s ochtends, vlak voor inname van aspirine, ongeveer 10% van de trombocyten
ongeremd zijn door aspirine. Dit zijn de nieuw aangemaakte jonge trombocyten,
waarvan bekend is dat deze ook actiever zijn dan de *oude* trombocyten7. Deze
jonge ongeremde trombocyten dragen dus bij aan de piek in trombocyten
aggregatie in de ochtend, ook tijdens dagelijkse inname van aspirine. Recent
onderzoek toonde ook aan dat, bij aspirine inname in de ochtend, de trombocyten
aggregatie de volgende ochtend (vlak voor inname van de volgende aspirine)
onvoldoende geremd werd in 25% van de patiënten die dagelijks aspirine
slikten8. Dit terwijl juist in de ochtenduren een optimale remming van de
trombocyten gewenst is. Een manier om de remming van trombocyten in de ochtend
te verbeteren is wellicht door aspirine *s avonds in te nemen in plaats van *s
ochtends9. Dit omdat de remmende werking van aspirine pas optreedt als de piek
in trombocyten aggregatie in de ochtend al plaatsvindt. Inname van aspirine in
de ochtend komt dus *te laat* om deze piek voor te zijn. Bij inname van
aspirine in de avond worden alle trombocyten die op dat moment aanwezig zijn
geremd. Er zijn dan minder ongeremde trombocyten aanwezig tijdens de
ochtenduren. Dit zou kunnen zorgen voor een verlaging van de piek in
trombocyten aggregatie in de ochtend en daarmee mogelijk ook voor een verlaging
van het optreden van HVZ in de ochtend. Of de ochtendpiek van trombocyten
aggregatie verlaagd kan worden door aspirine *s avonds in te nemen in plaats
van *s ochtends is nog niet eerder onderzocht. Deze simpele interventie (inname
*s avonds in plaats van *s ochtends) zou de werking van aspirine verder kunnen
verbeteren voor de miljoenen patiënten die dagelijks aspirine innemen ter
preventie van HVZ.

Het doel van dit project is om te onderzoeken of de piek in klonterneiging van
bloedplaatjes (trombocyten aggregatie) in de ochtend verlaagd kan worden door
aspirine *s avonds in te nemen in plaats van *s ochtends.

Wij maken gebruik van een cross-over opzet. Elke proefpersoon gebruikt in
willekeurige volgorde 2 weken aspirine (80mg) *s ochtends en 2 weken *s avonds,
met daartussen een uitwas periode van 4 weken. Deze uitwasperiode hebben wij
ingebouwd om het effect van aspirine inname in de eerste 2 weken helemaal te
laten uitwerken voordat proefpersonen starten met inname in de laatste 2 weken.
Aan het eind van elke periode van 2 weken worden proefpersonen 24 uur lang
opgenomen om het 24 uurs ritme van trombocyten aggregatie te meten. Zoals
gebruikelijk bij studies naar 24 uurs ritmen wordt de trombocyten aggregatie
tijdens deze 24 uur om de 3 uur gemeten. Bij deelnemers wordt aan het begin van
de dag een intraveneuze catheter ingebracht, zodat bloedafname kan plaatsvinden
zonder om de 3 uur te prikken.

aspirine 80mg 's ochtends (2 weken) aspirine 80mg 's avonds (2 weken)

Belasting: proefpersonen vullen gedurende het onderzoek 3 maal een vragenlijst
in. Verder worden proefpersonen na 2 en na 6 weken opgenomen in het ziekenhuis,
waar zij 25uur verblijven. Tijdens deze opname zal er elke 3 uur bloed worden
afgenomen uit een intraveneuze catheter in de arm.

Risico: proefpersonen gebruiken 2 maal 2 weken lage dosis aspirine 80mg. Met
dit geneesmiddel is veel ervaring en de bijwerkingen zijn bekend. Meest
voorkomende bijwerkingen zijn: irritatie van het maagslijmvlies, langere
bloedingstijd. Het risico op een ernstige maagbloeding en andere bloedingen is
zeer laag, in een recente meta-analyse werd een incidentie van 0.53 per 10.000
persoonsjaren gerapporteerd.