Prednisolon additie voor patienten met recent ontstane psychotische stoornis: de rol van immuun-modulerende strategieën in de behandeling van psychose.

Schizofrenie is een ernstige psychiatrische stoornis met een wereldwijde
prevalentie rond 1%, waarmee de ziekte een grote impact heeft op de algemene
gezondheid. Ondanks dat de introductie van antipsychotica in de jaren 50 de
klinische symptomen van schizofrenie substantieel hebben verbeterd, veroorzaakt
de ziekte nog steeds aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Patienten hebben
te maken met substantiele beperkingen in verschillende domeinen van hun leven,
zoals werk en sociale relaties. Er is dan ook grote behoefte aan betere
behandelopties voor patienten met schizofrenie. Echter, er is onvoldoende
kennis over de onderliggende ziektemechanismen, waardoor de ontwikkeling van
nieuwe behandelparadigma's wordt belemmerd. De pathogenese van schizofrenie is
nog verre van duidelijk. Verschillende onderzoekslijnen suggereren nu dat een
lage ontstekingsgraad in de hersenen van schizofreniepatienten betrokken zou
zijn bij de pathogenese van schizofrenie. Deze ontstekingen kunnen een
mogelijke route zijn waarlangs een groter verlies van de grijze stof
plaatsvindt, wat kan resulteren in ernstigere symptomen en sterkere cognitieve
achteruitgang.

Middels dit onderzoek willen we het effect onderzoeken van een breed-werkend,
potent immuun-supressief medicijn, vroeg in het ziektebeloop van schizofrenie,
aangezien dit de neuronale schade zou kunnen voorkomen die een lage
ontstekingsgraad in de hersenen kan veroorzaken. De verwachting is dat zowel
symptomen als de lange termijn behandeluitkomst verbeterd zou kunnen worden.

Prednisolon heeft een beperkte mineraal-corticosteroide potentie. Het
beinvloedt vrijwel alle primaire en secundaire immuuncellen, zoals monocyten,
microgliacellen, T-cellen en granulocyten. Tevens komt prednisolon makkelijk
door de bloed-hersenbarriere, wat een voorwaarde is voor immuun-modulatie in
het brein. Daarnaast is er uitgebreide klinische ervaring met prednisolon en is
het bijwerkingenprofiel bekend.
We stellen voor om het effect van prednisolon op psychotische symptomen te
vergelijken met placebo, naast de standaard behandeling met antipsychotica, bij
patienten met recent ontstane schizofrenie of gerelateerde stoornissen.

In deze 'proof of concept' studie willen we het effect van prednisolon
augmentatie op symptomatische verbetering, cognitie, algemeen functioneren en
immunologische parameters vergelijken met placebo, bij patienten met recent
ontstane psychotische stoornis. We passen een dubbelblind, gerandomiseerd
design toe. De placebo-arm is geimplementeerd om te kunnen differentieren
tussen klinische effecten van prednisolon en effecten die geassocieerd worden
met een expirementele behandeling, zoals de verwachtingen van deelnemers.
Randomisatie wordt toegepast om bias te minimaliseren. Alle 70 patienten zullen
1:1 gerandomiseerd worden op 6 weken behandeling met prednisolon of placebo.
Gedurende de behandelperiode worden patienten wekelijks gezien door de
onderzoeksarts om de ernst van symptomen, suicidale ideeen, depressieve
stemming, algemeen functioneren en bijwerkingen te beoordelen. Na 6 weken
behandeling vinden er nog follow-up metingen plaats op 6 maanden en 12 maanden
na start van de studie.

De interventie bestaat uit het medicijn prednisolon, wat is geregistreerd voor de behandeling van diverse ziektebeelden, namelijk reumatologische, pulmonale, gastroenterologische, endocrinologische, hematologische, nefrologische, oncologische, neurologische, oogheelkundige en dermatologische aandoeningen. Daarnaast wordt het toegepast bij orgaantransplantaties als immunosupressant. In de huidige studie wordt prednisolone toegediend gedurende 6 weken: in de eerste week wordt direct gestart met 30 mg per dag en vervolgens wordt er per week met 5 mg afgebouwd. In de 6e week gebruiken patiënten dus 5 mg per dag en na deze week kunnen ze stoppen. Het placebo is gelijk aan de prednisolontablet wat betreft geur, smaak, gewicht, uiterlijk etc, en bevat een inactieve stof.

De belasting voor patienten bestaat uit een aantal factoren:
1. tijdsinvestering: de gehele studie bestaat uit 10 visites, met een totale
tijdsinvestering van 15 uur. Een gedetailleerd overzicht van alle
studiehandelingen en vragenlijsten is uitgewerkt in tabel 1 van het protocol.
2. risico's vanwege protocol procedures: deze risico's zijn beperkt tot de
bekende risico's behorende tot bloedafnames (driemaal).
3. bijwerkingen van prednisolon. Ondanks dat niet alle patienten bijwerkingen
zullen ervaren, dient de aard van de bijwerkingen van prednisolon niet
onderschat te worden. Alle bijwerkingen zijn genoemd in de SPC en in een
appendix van het Informed Consent Document.

Risicobeperking wordt gerealiseerd dmv:
- uitgebreide in- en exclusiecriteria
- implementeren van gepaste, proactieve veiligheidsmaatregelen (strikt
monitoren van ontstaan en beloop van specifieke bijwerkingen door de arts)
- toepassen van specifieke 'stopping rules', wat inhoud dat patienten
specifieke bijwerkingen lijken te ontwikkelen, uit de studie worden gehaald
waarna gepaste opvolging en eventuele behandeling volgt.
- prednisolongebruik is 6 weken, waarvan 1 week een dosering van 30 mg/dag.
- jaarlijkse beoordeling van de veiligheid en progressie van het onderzoek door
de onafhankelijke Data Safety Monitoring Board

De afweging van risico en belasting enerzijds en voordelen anderszijds is
beschreven in sectie 13.2 'Synthesis' van de gestructureerde risico analyse van
het protocol.