Farmacokinetiek and -dynamiek van Dabigatran Etexilate en Rivaroxaban in patienten met totaal parenterale voeding (the PDER PAN studie)

Chronische intestinale dysfunctie kan veroorzaakt worden door grote
chirurgische darmresectie, ernstige motiliteitsstoornissen of
absorptiestoornissen. Deze patiënten hebben gedeeltelijke of totale parenterale
voeding (TPV) nodig via een centraal veneuze katheter (CVC). Diep veneuze lijn
gerelateerde trombose is een frequent voorkomend en ernstige complicatie die
kan leiden tot katheter dysfunctie, lijninfecties en sepsis. Frequente
lijnplaatsingen en recidiverende lijntrombose zullen uiteindelijk leiden tot
verlies van centraal veneuze toegang en daardoor zal verdere intraveneuze
voeding niet meer mogelijk zijn. Daarom krijgen de meeste patiënten met
parenterale voeding ter preventie van lijntrombose langdurig anticoagulantia,
hoewel er geen studies zijn naar de efficacy en veiligheid van langdurig
anticoagulantiagebruik in deze patiënten.

In patiënten met een indicatie voor antistolling en een normale intestinale
absorptie zijn vitamine K antagonisten de meest gebruikte lange termijn
anticoagulantia. De meeste patiënten die parenterale voeding nodig hebben
kunnen niet behandeld worden met oraal geabsorbeerde anticoagulantia:
onstabiele INR metingen als gevolg van een slechte vitamine K absorptie,
variabele medicatie absorptie, interactie van medicatie met vetten in de
voedingsoplossing en gebruik van meerdere medicijnen tegelijk. Deze patiënten
krijgen daarom langdurig subcutaan laag moleculair gewicht heparine (LMWH).
LMWH wordt dagelijks toegediend in de vorm van subcutane injecties. Dit is
belastend waardoor de compliantie kan afnemen. Bovendien kunnen LMWHs
bijwerkingen geven zoals allergische huidreacties, heparine geïnduceerde
trombopenie en osteoporose.

Een nieuwe generatie orale anticoagulantia (NOACs), zoals rivaroxaban en
dabigatran etexilate, zijn recent goedgekeurd als medicatie ter preventie en
behandeling van veneuze trombo-embolieen en ter preventie van beroertes in
patiënten met atriumfibrilleren. In tegenstelling tot vitamine K antagonisten
hebben deze middelen
geen interactie met het vitamine K metabolisme, hebben ze een voorspelbare
farmacokinetiek, hebben minder interactie met andere medicijnen en ze kunnen in
een vaste dosering voorgeschreven worden waardoor er geen laboratoriumonderzoek
nodig is om de werking te monitoren. Belangrijker is nog dat deze medicijnen
proximaler in het maagdarmstelsel worden geabsorbeerd dan de vitamine K
antagonisten (maag en proximale dunne darm) en deze delen zijn over het
algemeen intact in patiënten die totaal parenterale voeding behoeven. Daarom
zijn NOACs een aantrekkelijk alternatief voor de LMWH injecties die de
patiënten tegenwoordig krijgen.

Het doel van deze fase I studie is om de intestinale absorptie van rivaroxaban
en dabigatran te onderzoeken in volwassen patiënten die langdurig total
parenterale voeding nodig hebben na een chirurigisch resectie.

Het is een investigator initiated, single centre, gerandomiseerde, fase I,
cross-over studie (figuur 1). Patiënten zullen voor de randomisatie gescreend
worden. De behandelende screent de patiënten voor het onderzoek. Als patientent
geschikt zijn worden ze gerandomiseerd.
- Groep 1 (n=3) krijgt 20 mg rivaroxaban eenmaal daags (h 8.00) van dag 0 tot
dag 4 (totaal 5 doses)
- Patiënten in groep 2 krijgen dabigatran etexilate 150 mg tweemaal daags (h
8.00-20.00) van dag 0 to dag 4 (totaal 9 doses).
Elke dosis zal ingenomen worden zonder gelijktijdige inname van voeding. Na een
uitwasperiode van minimaal 4 dagen zullen patiënten in beide groepen
overstappen naar de andere anticoagulantia (dabigatran etexilate/rivaroxaban of
rivaroxaban/dabigatran etexilate) en de hele procedure zal herhaald worden.
Patiënten zullen alleen voor de volgorde van de NOAC gerandomiseerd worden.
Bloedafnames zullen verzameld worden op de onderzoeksafdeling op de volgende
tijdstippen:
1)Na inname van rivaroxaban:
- Dag 0: T = 0, T = 3 uur na de eerste inname
- Dag 4 steady state: T = 0 (= dal), T = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 24 uur na
inname van de 5de doses rivaroxaban.
2)Na inname van dabigatran etexilate:
- Dag 0: T = 0 (= blank), T = 3 hours following the first dose;
- Dag 4 steady state: T = 0 (=dal), T = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 uur na inname
van de 9de doses dabigatran.
Op elke tijdpunt wordt er 12 mL bloed verzameld.:
Een EDTA buis zal afgenomen worden om de rivaroxaban en dabigatran
concentraties te bepalen.
Twee citraatbuizen worden afgenomen voor de farmacodynamiek. In totaal wordt er
276 mL bloed afgenomen tijdens de gehele studie. Plasma wordt afgepipetteerd en
bewaard in een -20°C vriezer. In uitzonderlijke gevallen als het patiënt niet
goed uitkomt naar het ziekenhuis te komen zullen de bloedafnames bij patiënt
thuis afgenomen worden (alleen dag 0 en de T 24 afnames).
De NOAC*s worden 5 dagen ingenomen zodat er een steady state level bereikt
wordt. In gezonde vrijwilligers heeft rivaroxaban 35-45 uur en dabigatran
60-70 uur nodig om de steady state te bereiken. Gezien de theoretische afname
van absorption in deze patiënten als gevolg van de darmresectie en de
afgenomen biologische beschikbaarheid van deze medicijnen is er gekozen voor 5
dagen inname.
De studie zal 14-30 dagen duren afhankelijk van de wash-out periode.

Inname van rivaroxaban en dabigatran exetilate. Rivaroxaban en dabigatran etexilate worden verkregen via de apotheek van het AMC. Batchnummers zullen worden genoteerd. Inname van de medicatie wordt aan het einde van de behandeling gecontroleerd door de pillen te tellen. Verder zal er een infuus geplaatst worden voor de bloedafnames.

De belasting voor de deelnemers bestaat uit
1) Dagelijkse inname van de medicatie (5+5 achtereenvolgende dagen)
2) Een baseline visite voor de randomisatie en 1 bezoek aan het ziekenhuis of
bij de patiënt thuis met plaatsing van een perifeer infuus voor bloedafnames
(x2)
Geschat wordt dat er 276 mL bloed afgenomen wordt per patiënt voor de hele
studie. De risico*s gerelateerd aan de studie zijn hematoomvorming als gevolg
van de infuusplaating en de kans op bloeding als gevolg van
anticoagulantiagebruik.
De centraal veneuze lijn die gebruikt voor parenterale voeding zal niet
gebruikt worden voor bloedafname.
In fase III studies bij patiënten met atriumfibrilleren was de kans op grote
bloedingen in patienten behandeld met dabigatgran etexilate en rivaroxaban 2-4%
per jaar. De kans op bloeding van 10 dagen behandeling is daarom erg klein. Als
de absorptie bij totaal parentaal gevoede patienten minder is dan bij niet
parentaal gevoede individuen dan zal de kans op bloedingen bij de
studiepopulatie nog kleiner zijn. Een infuus zal ingebracht worden voor
bloedafname.