Een gerandomiseerd, open-label, fase 2-onderzoek ter evaluatie van LY2875358 plus erlotinib en LY2875358-monotherapie bij NKLK-patiënten met verworven resistentie tegen erlotinib en een positieve MET-diagnose

[1] Hebben een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerde NKLK, stadium IV, ten tijde van opname in het onderzoek (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria for NSCLC, 7e editie; Edge et al. 2009) en moeten, naar oordeel van de onderzoeker, een geschikte kandidaat zijn voor de experimentele behandeling.
[2] Hebben ten minste 1 meetbare laesie buiten het CZS waarvan de aanwezigheid kan worden beoordeeld aan de hand van standaardtechnieken volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (Eisenhauer et al. 2009). Bij patiënten die voorheen bestralingstherapie hebben ondergaan, moeten er meetbare laesies zijn - als deze de enige locatie van de ziekte vormen - buiten een eerder radiotherapeutisch veld, tenzij er sinds de laatste bestraling ziekteprogressie is gedocumenteerd.
[3] Hebben ten minste binnen de afgelopen 28 dagen een gedocumenteerde radiografische ziekteprogressie (gebruik RECIST versie 1.1 als richtsnoer voor het bepalen van de progressie) tijdens de doorlopende behandeling met erlotinib-monotherapie (minimum >= 100 mg erlotinib/dag). De patiënten mogen sinds de meest recente radiografische progressie bij gebruik van erlotinib geen andere interveniërende systemische behandeling hebben ontvangen dan erlotinib, dat naar inzicht van de onderzoeker tot de start van de onderzoeksbehandeling mag worden voortgezet. Patiënten die de behandeling met erlotinib bij progressie hebben gestaakt, dienen de behandeling in het kader van het JTBC-onderzoek niet later dan 28 dagen na stopzetting van erlotinib te starten.
OPMERKING: patiënten met uitsluitend ziekteprogressie in het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking.
[4] Hebben één van het volgende of beide:
• Moleculair bewijs van een activerende EGFRmt waarvan bekend is dat deze verband houdt met gevoeligheid voor EGFR-TKI-geneesmiddelen (G719X, deletie van exon 19, L858R, L861Q; verdere activering van EGFRmt is mogelijk in de toekomst indien dit, na overleg met de sponsor, wordt ondersteund door wetenschappelijk bewijs) op basis van een tumormonster dat is onderzocht met een gevalideerde EGFRmt-assay (een assay die is goedgekeurd door de toezichthoudende instantie of een assay die overeenkomstig de richtlijnen van de plaatselijke instelling is gevalideerd in een plaatselijk laboratorium).
• Objectief klinisch voordeel van de meest recente behandeling met erlotinib, zoals bepaald aan de hand van ofwel gedocumenteerde partiële of volledige respons of stabiele ziekte >= 6 maanden, zoals gedefinieerd in RECIST versie 1.1, bij afwezigheid van radiografische progressie na aanvang met erlotinib. Patiënten met enkel symptomatische verbeteringen tijdens het gebruik van erlotinib maar zonder bijbehorend bewijs van een radiografisch stabiele ziekte komen niet in aanmerking.
[5] Hebben een vastgestelde MET-diagnose (+), zoals bepaald door het centrale laboratorium voor het JTBC-onderzoek, op basis van onderzoek van een NKLK-tumormonster dat op een willekeurig moment is verkregen (d.w.z. ten tijde van de NKLK-diagnose of later). De eisen aan de tumormonsters worden beschreven in paragraaf 10.4.1. Zie paragraaf 4 voor een definitie van de MET-diagnose (+).
OPMERKING: Om de mogelijke vertraging bij het starten van de behandeling te beperken, kan er een prescreening plaatsvinden op de expressiestatus van het MET-eiwit van tumormonsters, afgenomen op een willekeurig moment, terwijl de patiënt nog steeds de erlotinib-monotherapie volgt en nog niet vooruitgaat, mits er een redelijke kans is dat de patiënt kan voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria bij progressie na erlotinib.
[6] Aanwezigheid van een tumormonster afkomstig van een laesie buiten het CZS of de bereidheid van de patiënt om een tumorbiopsie te ondergaan van een laesie buiten het CZS, bij progressie na erlotinib.Het tumormonster moet waar mogelijk worden afgenomen uit een verergerende laesie tijdens het gebruik van erlotinib. De eisen aan de tumormonsters worden beschreven in paragraaf 10.4.1.
[7] Functionele status van <= 2 op de ECOG-schaal (Eastern Cooperative Oncology Group) (zie bijlage 3).
[8] Hebben voldoende orgaanwerking, zoals als volgt aangetoond:
• Hematologisch: absolute neutrofielentelling (ANC) * 1,5 × 109/l, trombocyten * 100 × 109/l en hemoglobine * 8 g/dl. De patiënten mogen, naar inzicht van de onderzoeker, transfusies met erytrocyten ontvangen om op dit hemoglobinegehalte te komen. De eerste behandeling mag pas 14 dagen na de transfusie met erytrocyten starten.
• Hepatisch: bilirubine <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), albumine >= 25 g/l alkalinefosfatase (ALP) en alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) <= 2,5 keer ULN of <= 5 keer ULN bij patiënten met levermetastasen.
• Renaal: serumcreatininegehalte <= 1,5 × ULN of berekende serumcreatinineklaring >= 50 ml/min, overeenkomstig de methode van Cockcroft en Gault (bijlage 3).
[9] Patiënten die orale anticoagulantia (bijv. warfarine) vereisen, komen - naar oordeel van de onderzoeker - in aanmerking, mits er grotere waakzaamheid is ten aanzien van de controle op de INR. Indien dit medisch passend is en de behandeling beschikbaar is, kan de onderzoeker ook overwegen deze patiënten over te zetten op laagmoleculair-gewicht heparinen die naar verwachting geen wisselwerking hebben met LY2875358 of erlotinib.
[10] Zijn een man of vrouw van ten minste 18 jaar oud (of ouder indien vereist krachtens de plaatselijke wet- of regelgeving) ten tijde van de screening.
[11] Patiënten in de vruchtbare leeftijd (beide geslachten) die in aanmerking komen voor deelname moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethodes (hormonale methoden of barrièremethoden) gedurende de onderzoeksperiode en ten minste 12 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of langer indien vereist door de plaatselijke regelgeving.
Vrouwen die zwanger kunnen raken, moeten binnen 7 dagen vóór registratie negatief testen op zwangerschap, gebaseerd op een zwangerschapstest van serum, en mogen ook geen borstvoeding geven.
[12] Zijn in staat om tabletten door te slikken.
[13] Hebben naar oordeel van de onderzoeker een geschatte levensverwachting van ten minste 12 weken.
[14] Hebben voorafgaand aan studiegerelateerde procedures schriftelijk hun toestemming/instemming gegeven en zijn bereid om zich voor de duur van het onderzoek beschikbaar te stellen en de volgende onderzoeksprocedures te volgen.

[15] Zijn momenteel ingeschreven voor of zijn in de afgelopen 30 dagen gestopt met een klinisch onderzoek naar een onderzoeksproduct of met niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of hulpmiddel, of doen tegelijkertijd mee aan een ander type medisch onderzoek dat als wetenschappelijk of medisch onverenigbaar met dit onderzoek wordt beschouwd.
[16] Hebben dit onderzoek al afgerond of hebben zich daaruit teruggetrokken (met uitzondering van patiënten die vóór registratie opnieuw gescreend zijn) of zijn al eerder behandeld met LY2875358 of een andere MET-gericht experimenteel therapeuticum (met inbegrip van maar niet beperkt tot: XL184, ARQ197, MetMab, crizotinib). Er gelden geen beperkingen voor systemische behandelregimes (waaronder andere EGFR-gerichte therapieën) voorafgaand aan de meest recente progressie bij gebruik van erlotinib-monotherapie.
[17] Hebben een ernstige bijkomende systemische stoornis (bijv. een actieve infectie waaronder het humane immunodeficiëntievirus) of een significante hartziekte (bijv. anamnese van New York Heart Association klasse >= 3, instabiele angina, myocardinfarct) in de 6 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om het protocol na te leven in gevaar kan brengen.
[18] Hebben interstitiële pneumonie of interstitiële fibrose van de long die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt of de onderzoeksbehandeling met erlotinib in gevaar kan brengen.
[19] Hebben pleura-effusie, pericardvocht of ascites waarvoor om de week of vaker drainage nodig is.
[20] Hebben een anamnese van een andere maligniteit, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situ-carcinoom van de cervix of andere solide tumoren die gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek curatief en zonder aanwijzingen voor recidief zijn behandeld.
[21] Hebben minder dan 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan.
[22] Verkeren in een situatie (bijv. psychisch, geografisch) die naleving van de onderzoeks- en follow-upprocedures belemmert of zijn als patiënt, naar oordeel van de onderzoeker, ongeschikt als kandidaat voor het onderzoek.
[23] Zwangere of zogende vrouwen.
[24] Hebben symptomatische CZS-metastasen (computertomografie [CT] bij baseline van het hoofd of magnetische kernspinresonantie [MRI] van de hersenen is bij alle patiënten vereist. Voor patiënten met bekende CZS-metastasen is doorlopende CZS-bewaking met behulp van dezelfde modaliteit nodig, met de helft van de frequentie die gehanteerd wordt bij beeldvorming buiten het CZS).;Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking als ze ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie of na operatieve resectie ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie klinisch stabiel zijn wat betreft de neurologische functie en ofwel onbehandeld zijn en geen steroïden of anticonvulsiva nodig hebben voor het beheersen van de symptomen die gepaard gaan met CZS-metastasen of na hersenbestraling (bestralingstherapie van de volledige hersenen, focale bestralingstherapie en stereotactische radiochirurgie) geen steroïden meer gebruiken. Bij de patiënt mogen vóór de behandeling geen aanwijzingen zijn voor graad >= 1 CZS-hemorragie, gebaseerd is op een MRI of i.v. contrastversterkte CT (binnen 2 weken vóór de randomisatie uitgevoerd).