Het bepalen van ziekte-activiteit van spondylitis ankylopoëtica met [18F]fluoride PET-CT

Spondylitis ankylopoëtica (SA) is een chronische, inflammatoire, reumatische
ziekte die vaak op jonge leeftijd begint (<40 jaar) en kan resulteren in
irreversibele bot deformatie en invaliditeit. De introductie van anti-tumor
necrosis factor (anti-TNF) therapie zorgde voor een succesvollere behandeling
van SA. TNF-blokkers hebben een sterk bewezen gunstig effect op axiale,
gewricht en pees ontsteking, op serum ontstekingswaarden en op ziekteactiviteit
en functie. In ongeveer 70% van de behandelende SA patiënten is anti-TNF
succesvol en er is bewijs dat deze respons hoger is bij vroege behandeling van
patiënten met weinig schade op baseline.
Daarom is er behoefte aan sensitieve beeldvormende technieken die in staat zijn
tot vroege opsporing van SA en voorspelling van de effectiviteit van dure
anti-TNF behandeling in een vroeg stadium. Bij SA ontbreken in een vroege fase
vaak tekenen van ontsteking op de conventionele röntgenfoto*s en is
structurele, irreversibele, schade pas na een klachtenperiode van ongeveer 5
jaar zichtbaar. MRI is al veelvuldig onderzocht in SA voor zowel detectie van
ziekte activiteit als in combinatie met behandelresultaten. Data over
sensitiviteit en specificiteit van MRI in (veronderstelde) SA zijn echter nog
tegenstrijdig. Daarom is de precieze rol van MRI voor visualisatie van ziekte
activiteit in SA nog onduidelijk.
Positron emissie tomografie (PET) is een andere veel belovende techniek voor
beeldvorming bij SA. PET brengt op een sensitieve manier functionele weefsel
veranderingen (pathofysiologie) in het lichaam in beeld door gebruik te maken
van receptor bindende tracers. Hierdoor is PET mogelijk in staat om
ontstekingen vroeg te detecteren, wellicht zelfs voordat anatomische
afwijkingen ontstaan. Daarnaast is het mogelijk om op een reproduceerbare
manier de PET beelden te kwantificeren en zo therapeutische effecten te
monitoren. Sinds enkele jaren zijn er hybride PET-CT combinaties op de markt
waardoor de unieke PET kenmerken gecombineerd kunnen worden met de anatomische
CT als referentie. Hierdoor kan PET-CT zowel (vroege) ontstekingsactiviteit als
vroege structurele veranderingen zoals botformatie afbeelden. Het gebruik van
specifieke receptor bindende tracers is ook een voordeel van PET voor
beeldvorming in SA. Omdat de definitieve pathogenese van SA nog steeds niet
opgehelderd is en verschillende structuren betrokken zijn (zoals synoviaal
weefsel, beenmerg, entheses en ligamenten) in het ziekteproces, is het nog
steeds niet zeker wat het primaire focus is.
Uit een eerder verrichtte pilot studie in 2 patiënten bleek dat de bot tracer
[18F]Fluoride superior was aan 2 inflammatie PET tracers ([18F]FDG,
[11C](R)PK11195 voor visualisatie van ziekte-activiteit van SA. In het huidige
project wordt het potentieel van de [18F]Fluoride PET-CT techniek verder
onderzocht voor en tijdens anti-TNF therapie. Voorts wordt in een sub-studie in
2 patiënten bekeken of representatieve botbiopten van de bot laesies op de
PET-CT kunnen worden afgenomen hetgeen mogelijkheden tot verder pathogenetisch
vervolg onderzoek biedt.

1. Beoordelen of [18F]Fluoride PET-CT een geschikte beeldvormende techniek is
om de (verandering van ) ziekte-activiteit van spondylitis ankylopoëtica op
baseline en na anti-TNF therapie vast te stellen (met MRI en klinische uitkomst
als referenties).


Sub-studie in 2 patienten:

2. Beoordelen of het technisch mogelijk is om representatieve botbiopten onder
CT-geleide af te nemen van de hotspots op de [18F]Fluoride CT scans met het
doel om in vervolgonderzoek de relatie tussen laesies op [18F]Fluoride PET-CT
en histologie te kunnen bestuderen.

Tien patiënten met hoge ziekteactiviteit (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index (BASDAI) score* 4) die zullen starten met anti-tumor necrosis
factor (anti-TNF) therapie zullen worden geïncludeerd voor een [18F]Fluoride
PET-CT scan van de totale wervelkolom en de sacroiliacaal (SI) gewrichten op
baseline. Daarnaast zal een een MRI van de gehele wervelkolom en SI gewrichten
gemaakt worden. De verschillende scans zullen binnen 1 week plaatsvinden. Deze
beeldvormende procedures zullen herhaald worden 12 weken na start van de
behandeling. Anti-TNF behandeling is onderdeel van standaard klinische zorg. De
klinische ziekte activiteit zal worden vervolgd tot 24 weken anti-TNF
behandeling, inclusief het bepalen van C* reactive protein (CRP) levels. In een
sub-studie zullen twee extra patiënten, met dezelfde karakteristieken als
bovenstaand, worden geincludeerd voor een Ct-geleide bot biopsie aansluitend op
de [18F]Fluoride PET-CT scan en MRI van de totale wervelkolom. Deze twee
patiënten zullen niet worden geïncludeerd voor de klinische en beeldvormende
follow-up omdat de bot biopsie kan interfereren met de follow-up van de laesies
op de scan en om de last van het onderzoek voor de patiënten gering te houden.

Radioactiviteit
De effective dose equivalent (EDE) van een PET-scan met injectie van 100 MBq
[18F]fluoride is 1.7 mSv. Inclusief low dose attenuation CTs (totaal 8 mSv), de
totale blootstelling aan radioactiviteit van de twee series PET-CT scans, op
baseline en 12 weken na start van behandeling, resulteert in een totale
stralingsbelasting van 11.4 mSv. Voor de twee patiënten die éénmaal een
[18F]Fluoride PET-CT scan ondergaan en daarnaast een diagnostische CT van één
segment voor bot biopsie, zal de stralingsbelasting 1.7 mSv plus 5.5 mSv is
totaal 7.2 mSv per patiënt zijn. Ter vergelijking: de gemiddelde effectieve
dosis van een diagnostische CT-abdomen is 11 mSv (data RIVM). Deze
stralingsbelasting is ongeveer 5 maal de jaarlijkse achtergrond straling in
Nederland. Volgens het ICRP-62 model, het risico level van de studie is
*moderate*, terwijl het maatschappelijk voordeel wordt ingeschat als
*substantial*.

Vena punctie:
De PET tracers en het gadolinium-contrast voor MRI zullen intraveneus worden
toegediend. De benodigde vena punctie is vergelijkbaar met een bloedafname in
de klinische praktijk.

Ongemakken tijdens de scan procedure:
Het kan oncomfortabel zijn om stil te moeten liggen op het scanbed van de
PET-CT en MRI scanner. Ook kan de scan procedure voor sommige patienten
beangstigend zijn. Om deze angsten te reduceren worden patienten zo veel
mogelijk bekend gemaakt met de scanruimte voor aanvang van de scan. Daarnaast
zullen er laboranten aanwezig zijn tijdens de scan procedure en kan de patiënt
uit de scanner worden gehaald als deze daar om vraagt.

Risico's bij de bot biopsie:
Het algemene complicatie risico*s is 0.5% (in ervaren handen). Een goede
voorbereiding is van belang om de complicatie risico's te verminderen. Om
verdere risico's te vermijden worden er geen biopten genomen uit de anterieure
zijde van de wervelkolom. Het meest voor de hand liggende risico is post
biopsie veneuze bloeding zonder andere complicaties.

Voordelen:
Zowel een vroege diagnose van SA, en dus een snellere start van therapie, als
voorspelling van therapeutische efficiëntie is klinisch van belang. Onze
eerdere pilot data laten zien dat [18F]Fluoride PET-CT een potentieel
interessante techniek is voor vroege opsporing van (veranderingen in) SA
ziekteactiviteit met behulp van bot targeting.