De effecten van de selectieve mineralocorticoid receptorantagonist eplerenon op de extracellulaire vorming van adenosine in mensen

Grote studies (RALES, EPHESUS en EMPHASIS-HF) hebben in patiënten met hartfalen
een gunstig effect van de mineralocorticoid receptorantagonisten (MRA)
spironolacton en eplerenon op zowel mortaliteit door cardiovasculaire
aandoeningen, morbiditeit als de opnameduur laten zien. In dierstudies lijken
deze middelen ook in ischemie-reperfusieschade een rol te spelen en verminderen
zij de myocardinfarct rootte. Het onderliggende mechanisme van dit
cardioprotectieve effect is nog onduidelijk. Het antagoneren van aldosteron is
aannemelijk, omdat beschreven wordt dat aldosteron zelf zorgt voor een toename
van de myocardinfarctgrootte en een vermindering van de coronaire
bloeddoorstroming. Ook patiënten met primair hyperaldosteronisme hebben een
verhoogd risico op het krijgen van cardiovasculaire aandoeningen en
aldosteronwaarden (zelfs in de normale range) zijn gecorreleerd met het
optreden van cardiovasculaire events.

Mogelijk zijn er echter ook alternatieve mechanismen die een rol spelen: in een
recente dierstudie zag men een reductie van de grootte van het myocardinfarct
in muizen die de actieve metaboliet van spironolacton kregen, ten opzichte van
ratten die een placebo kregen. Dit beschermend effect van spironolacton was
compleet geblokkeerd in CD73- en adenosine receptor knock-out muizen. CD73 is
het enzym dat voor de extracellulaire afbraak van AMP tot adenosine zorgt. Het
feit dat dus muizen zonder de mogelijkheid tot extracellulaire formatie van
adenosine (CD 73 knock out muizen) of zonder de mogelijkheid tot binding van
adenosine aan de receptor (adenosine receptor knock out muizen), met een MRA
níet die reductie van de grootte van een myocardinfarct, zoals deze werd gezien
in wildetype muizen, lieten zien, suggereeert dat endogeen adenosine een
belangrijkte rol speelt in het cardioprotectieve effect van MR antagonisten.

In dit onderzoek bestuderen wij in gezonde vrijwilligers in vivo of eplerenon
inderdaad de extracellulaire vorming van adenosine verhoogt, door gebruik te
maken van het vaatverwijdende effect van dipyridamol in de onderarm, waarvan
wij weten dat het een valide surrogaatparameter is voor deze extracellulaire
vorming van adenosine.

Het doel is om in gezonde proefpersonen te onderzoeken of behandeling met
eplerenon zorgt voor een toename van de extracellulaire formatie van adenosine
ten opzichte van placebo, doormiddel van het meten van dipyirdamol geïnduceerde
vasodilatatie met behulp van veneuze occlusie plethysmografie.

Een dubbelblind gerandomiseerd, placebo-gecontrolleerd, interventiestudie in
een cross-over design.

Alle vrijwilligers zullen na 7 dagen gebruik van eplerenone (2dd50 mg) of
placebo een experiment ondergaan: met behulp van veneuze
occlusieplethysmografie meten wij de onderarmsdoorbloeding in de onderarm:
- tijdens toediening van opklimmende doseringen dipyridamol in de arteria
brachialis, met en zonder gelijktijdige toediening van cafeine
- na 2 en 5 minuten ischemie van de onderarm, geinduceerd door het oppompen van
een bloeddrukmanchet om de bovenarm tot 200 mmHg
- tijdens toediening van adenosine
- tijdens toediening van natriumnitroprusside.

Op dag 3-5 wordt het kalium gecontroleerd en op dag 6 verzamelen de
proefpersonen 24-uurs urine.

eplerenone 50mg 2dd1 gedurende 8 dagen en placebo 2dd1 gedurende 8 dagen

Belasting:

-Voor de studie dienen de proefpersonen onze kliniek 9 maal te bezoeken
(screening, voor aanvang studie, gedurende de eerste week van de studie (meting
kalium), dag 7 (experiment), dag 8 (experiment), voor aanvang 2e periode
medicatie/placebo, gedurende de eerste week van de studie (meting kalim), dag 7
(experiment), dag 8 (experiment)
-Belasting bij screening: venapunctie (1x), anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG
-Belasting tijdens de studie: 2dd medicatie/placebo inname, 24 uurs
verzameling, veneus infuus (2 maal), arterielijntje (4x), geen koffie of
alcohol 24 uur voor de experimenten, bezoek kliniek, eventuele reistijd

Risico:
-hematoom t.g.v. venapunctie en arterielijntje: voor het arterielijntje wordt
een zeer klein naaldje (27 gauge) gebruikt en dus is het risico op een hematoom
zeer klein
-hyperkaliëmie: omdat eplerenon een kaliumsparend diureticum is, kan een
hyperkaliëmie ontstaan. Wij schatten ook dit risico erg laag in, omdat bij de
screening alleen personen met een kalium van <4.8 mmol/L worden geïncludeerd en
personen met een nierfunctiestoornis worden geëxcludeerd. Binnen 1 week na
start van het middel wordt het kalium gecontroleerd. Indien het kalium 5.1
mmol/L of hoger is, wordt de proefpersoon uit de studie gehaald. Derhalve
denken wij een serieuze hyperkaliëmie te voorkomen.
-Hypotensie: hoewel in verschillende patiëntenstudies (hypertensie) een
significant antihypertensief van eplerenon is aangetoond, is er geen
tensieverlaging gezien in gezonde proefpersonen. Echter, dit ging om een enkele
studie. Derhalve sluiten wij in alle voorzichtigheid toch personen met een RR
<100/<60 mmHg van de studie uit en derhalve verwachten wij geen hypotensie in
onze vrijwilligers.
-endocriene bijwerkingen: spironolacton heeft als bekende bijwerkingen
gynecomastie en impotentie in mannen. Omdat eplerenon een selectieve
mineralocorticoïd receptor antagonist is, verwachten wij geen anti-androgene of
progestagene bijwerkingen. Ook is de behandelduur (8 dagen) erg kort.