De werkzaamheid en veiligheid van trimetazidine bij patiënten met angina pectoris die zijn behandeld met een percutane coronaire interventie.
ATPCI-onderzoek
Een internationaal, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten die gedurende 2 tot 4 jaar worden behandeld.

Steeds meer patiënten met angina pectoris worden behandeld door middel van
percutane coronaire interventie (PCI). Ook wanneer een PCI-ingreep technisch
gezien succesvol wordt uitgevoerd, kan er bij een significant aantal patiënten
nog sprake zijn van resterende angina pectoris of kan er in het jaar daarna
opnieuw angina pectoris ontstaan. In sommige onderzoeken bleek dat tot wel 30%
van de patiënten een jaar na de PCI-ingreep aan angina pectoris leed (Courage ,
Bari ).

In juni 2012 erkende het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de positieve baten
risicoverhouding van trimetazidine als aanvullende behandeling op
anti-angineuze eerstelijnstherapieën bij symptomatische patiënten met stabiele
angina pectoris die onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met een
anti-angineuze eerstelijnsbehandeling, of deze niet kunnen verdragen.

Dit onderzoek is erop gericht de werkzaamheid en veiligheid van trimetazidine
op de lange termijn te onderzoeken wanneer dit wordt toegevoegd aan
standaardbehandeling na PCI. Op dit moment is van geen enkele anti angineuze
behandeling aangetoond dat deze zorgt voor een afname van grote cardiale
voorvallen bij patiënten met stabiele angina pectoris, maar dit is wel de
eerste stap waarnaar wordt gestreefd bij het onderzoeken van een anti-angineuze
behandeling. Het primaire werkzaamheidscriterium zal daarom gebaseerd zijn op
het optreden van symptomen en cardiale voorvallen ten opzichte van een placebo.
Het beoordelen van de veiligheid op de lange termijn is eveneens een
belangrijke doelstelling, waarbij de aandacht met name uitgaat naar relevante
ongewenste voorvallen zoals neurologische symptomen (waaronder parkinsonisme),
stollingsstoornissen, trombocytopenie, agranulocytose, vallen, arteriële
hypotensie, leveraandoeningen en ernstige huidaandoeningen.

Het doel van dit onderzoek is het aantonen van de werkzaamheid en veiligheid
van trimetazidine op de lange termijn wanneer dit middel wordt gegeven ter
aanvulling op andere bewezen cardiovasculaire behandelingen bij patiënten die
onlangs een PCI hebben ondergaan.

De primaire doelstellingen zijn het aantonen van de superioriteit van
trimetazidine ten opzichte van placebo wat betreft het voorkómen van het
opnieuw optreden of verergeren van angina pectoris en het verminderen van
cardiale voorvallen, en het documenteren van de veiligheid van trimetazidine
door het optreden van ernstige ongewenste voorvallen te analyseren.

De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van de effecten van
trimetazidine op de overige werkzaamheidseindpunten, evenals de overige
klinische en biologische veiligheidsparameters.

Dit is een internationaal, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase III-onderzoek met randomisatie in 3 parallelle, evenwichtige groepen:
­ trimetazidine 35 mg tweemaal daags,
­ trimetazidine 70 mg tweemaal daags,
­ placebo.

Aan het onderzoek zullen 10.300 patiënten in ongeveer 54 landen deelnemen,
verspreid over zo*n 800 onderzoekslocaties.

Het onderzoeksmiddel (Investigational medicinal product [IMP]) wordt gegeven
ter aanvulling op een standaardbehandeling na een PCI-ingreep. Hieronder valt
secundaire preventietherapie, overeenkomstig de huidige richtlijnen, met of
zonder standaard anti angineuze therapie. Dit laatste wordt beslist door de
onderzoeker op basis van zijn/haar gebruikelijke praktijk of specifieke
lokale/nationale richtlijnen, en de klinische toestand van de patiënt. Na de
PCI en voorafgaand aan de randomisatie wordt standaard anti-angineuze therapie
gestaakt of juist voorgeschreven, al naar gelang het oordeel van de
onderzoeker. Standaard anti-angineuze therapie dient echter niet te worden
gewijzigd (noch het geneesmiddel noch de dosis) na randomisatie van de patiënt,
behalve om klinische redenen. De redenen voor een eventuele aanpassing dienen
in het elektronische Case Report Form (eCRF) te worden vermeld. Alle
aanpassingen (d.w.z. toevoegen, overstappen op een andere anti-angineuze
therapie of verhoging van de dosis), om welke reden ze ook zijn doorgevoerd,
worden beoordeeld.

Het onderzoeksmiddel wordt door middel van gecentraliseerde randomisatie
toegekend tijdens het inclusiebezoek, met stratificatie op basis van zowel land
als presentatie van de ziekte (d.w.z. geplande ingreep voor stabiele angina
pectoris of spoedingreep na acute/instabiele presentatie).

Naar schatting duurt de wervingsperiode 24 maanden. De minimale duur van de
nacontroleperiode van de als laatste geïncludeerde patiënten bedraagt 24
maanden. Naar verwachting zullen de eerste geïncludeerde patiënten gedurende 48
maanden onder controle blijven (geschatte gemiddelde nacontroleperiode van 36
maanden). Afhankelijk van het aantal waargenomen voorvallen kan de
nacontroleperiode worden verlengd tot maximaal 5 jaar.

Alle gerandomiseerde patiënten dienen tot het eind van het onderzoek de
onderzoeksprocedures te blijven volgen en zich te houden aan de geplande
nacontroles, zelfs na het optreden van een vooraf gespecificeerd voorval met
betrekking tot de werkzaamheid en na het staken van het onderzoeksmiddel.

De patiënten worden zo snel mogelijk na de PCI-ingreep gevraagd voor deelname,
maar bij voorkeur niet op de dag van de ingreep. Het selectiebezoek (ASSE)
dient idealiter plaats te vinden tijdens de ziekenhuisopname voor de
PCI-ingreep of kort na ontslag uit het ziekenhuis. Wat betreft angina pectoris
kunnen patiënten los van hun symptomatische status na de PCI ingreep (d.w.z. of
de angina pectoris volledig is verholpen of niet), en los van hun CCS
classificatie worden gevraagd voor deelname.

Trimetazidine MR 35 mg en placebo worden verstrekt in de vorm van tabletten die er voor alle behandelingsgroepen hetzelfde uitzien. In de periode tussen de selectie en inclusie wordt geen onderzoeksmiddel (IMP: trimetazidine of placebo) aan patiënten verstrekt. Vanaf de inclusie krijgen alle patiënten een vast doseringsschema voorgeschreven van twee tabletten die >s ochtends en >s avonds tijdens een maaltijd moeten worden ingenomen: ­- 2 tabletten placebo tweemaal daags; of ­- 1 tablet trimetazidine en 1 tablet placebo tweemaal daags; of ­- 2 tabletten trimetazidine tweemaal daags.

Mogelijke bijwerkingen:
-Vaak (treft 1 tot 10 gebruikers op de 100): duizeligheid, hoofdpijn, buikpijn,
diarree, indigestie, misselijkheid, braken, huiduitslag, jeuk, galbulten en een
zwak gevoel.
-Zelden (treft 1 tot 10 gebruikers op de 10.000): snelle of onregelmatige
hartslag (ook wel hartkloppingen genoemd), extra hartslagen, snellere hartslag,
bloeddrukdaling bij het opstaan waardoor duizeligheid kan ontstaan, licht
gevoel in het hoofd of flauwvallen, malaise (algeheel ellendig gevoel), vallen,
plotseling rood worden van de huid (flushes).
-Onbekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
extrapiramidale symptomen (ongebruikelijke bewegingen, waaronder trillen en
schudden van handen en vingers, krampachtige bewegingen van het lichaam,
schuifelpasjes en stijfheid van armen en benen), die meestal weer verdwijnen
nadat de behandeling is stopgezet. Slaapstoornissen (problemen met slapen,
slaperigheid), constipatie, ernstige gegeneraliseerde rode huiduitslag met
blaarvorming, opzwellen van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel
waardoor slik- of ademhalingsproblemen ontstaan. Ernstige afname van het aantal
witte bloedcellen waardoor de kans op infecties toeneemt; afname van
bloedplaatjes waardoor de kans op bloedingen of blauwe plekken toeneemt. Een
leverziekte (misselijkheid, braken, verlies van eetlust, algeheel ziek gevoel,
koorts, jeuk, geel worden van de huid en ogen, ontlasting met een lichte kleur,
donkere urine).

Mogelijke voordelen:
Het toevoegen van trimetazidine MR aan een standaardbehandeling na een
PCI-ingreep zal mogelijk betere resultaten opleveren dan alleen een
standaardbehandeling wat betreft het voorkomen van het opnieuw optreden of
verergeren van pijn op de borst, en het verminderen van de mogelijke
bijwerkingen als gevolg van de te behandelen ziekte.