Effectmodificatie door leeftijd van methylfenidaat op de ontwikkeling van het dopaminerge systeem in het brein

Van de medicatie die wordt voorgeschreven in de pediatrische patiëntenpopulatie
heeft in 50-90% van de gevallen nooit een klinische trial plaatsgevonden met
kinderen, slechts volwassen populaties zijn onderzocht. Ongeveer 100 miljoen
kinderen in de Europese Unie krijgen op deze manier 'off-label' medicatie
voorgeschreven die niet is goedgekeurd voor de doelgroep. Zij lopen hiermee het
risico op nadelige reacties op de medicatie of ondervinden in het geheel geen
therapeutisch effect, bovendien zijn de gebruikte doseringen vaak gebaseerd op
niet meer dan een schatting. Deze schattingen zijn gebaseerd op de, vaak
incorrecte, aanname dat kinderen op eenzelfde manier reageren op de therapie
als volwassenen en kan zo leiden to potentieel gevaarlijke situaties.
Methylfenidaat is het eerste middel van keuze bij de behandeling van attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD), waarbij de symptomen van gebrekkige
aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit ongeveer 70% van de gevallen
aanzienlijk in ernst afnemen. Het wordt aangenomen dat methylfenidaat dit doet
door de dopamine transporter te blokkeren, waardoor de concentratie
extracellulair dopamine in het brein toeneemt. De effectiviteit en veiligheid
van de behandeling is in een grote verscheidenheid van studies bewezen. Echter,
er ontbreekt tot op heden nog steeds data over de gevolgen op de ontwikkeling
van het brein, zowel in structuur als functioneren. Dierstudies hebben vragen
opgeworpen over de gevolgen op het gebied van de neuronale ontwikkeling die
het verdienen om in een humane populatie verder onderzocht te worden.

Het hoofddoel van dit onderzoek is bestuderen van een mogelijke
effectmodificatie van leeftijd van methylfenidaat op de uitgroei van het
dopaminerge systeem, hierbij gebruik makend van verschillende MRI technieken
die zowel hersenstructuur als -functie beoordelen.

Daarnaast heeft dit onderzoek als doel het bestuderen van een mogelijke
effectmodificatie vanleeftijd van methylfenidaat op de uitgroei
van het dopaminerge systeem, gebruik makend van functionele uitkomstmaten
(fMRI, neuropsychologische testen). Verder zal de invloed van de behandeling
met methylfenidaat op de aanwezigheid en ernst van restless legs syndrome en
slaapstoornissen onderzocht worden.

Een (farmacologische) MRI studie voor het vaststellen van de dopaminerge
functie en connectiviteit in een 18 weken durende multicenter, gerandomiseerde,
dubbel-blinde en placebo-gecontroleerde medicatie studie met methylfenidaat in
50 mannen en 50 jongens met ADHD, waarbij het effect van leeftijd op de
dopaminerge functie en connectiviteit voor en na behandeling wordt bestudeerd.
De patienten worden verdeeld in twee leeftijdsgroepen; kind (10 t/m 12 jaar) en
volwassen (23 t/m 40 jaar) en vervolgens willekeurig verdeeld over
studiemedicatie of placebo-behandeling. Dit resulteert in 4 verschillende
groepen, ieder bestaand uit 25 proefpersonen.

1) willekeurige toewijzing behandeling (flexibele dosis methylfenidaat of placebo) voor een duur van 16 weken met aansluitend 1 medicatievrije week. 2) 3.0 Tesla MRI scan. Totale duur ongeveer 2 x 30 minuten (met 90 minuten rust tussendoor), waaronder farmacologische MRI (phMRI), diffusion tensor imaging (DTI), functionele connectiviteit (rs-fMRI) voor en na dopaminerge challenge met een orale dosis methylfenidaat (0.5 mg/kg). Deze scan vindt zowel plaats voor, tijdens en na behandeling. De scan tijdens behandeling duurt 30 minuten. 3) Afname van een neuropsychologische testbatterij en vragenlijsten (duur ongeveer 1 uur), voor, tijdens en na behandeling. de neuropsychologische testbatterij tijdens de behandeling duurt 30 minuten. 4) Drie maal een week het dragen van een polsbandje (actigrafie) en het bijhouden van een slaapdagboekje en een zeer korte vragenlijst.

Aangezien deze studie beoogd het effect van methylfenidaat op de uitgroei van
het dopaminerge systeem in het ontwikkelende brein te bestuderen, is het
essentieel proefpersonen te includeren waarvan het brein nog in ontwikkeling
is. Dit houdt in dat er gebruik gemaakt wordt van minderjarige en dus (deels)
wilsonbekwame proefpersonen. Uiteraard zal ten alle tijden, naast de
toestemming van de proefpersonen zelf, ook toestemming van de ouders of voogd
gevraagd worden.

Belasting:
• Inname studiemedicatie in tabletvorm gedurende 16 weken dagelijks
(methylfenidaat of placebo,
dubbelblind).
• Intakegesprek en exitinterview waarbij mogelijk confronterende en/ of
ongemakkelijke vragen gesteld kunnen worden.
• Drie maal thuis een actigraaf (polsbandje) dragen gedurende vijf dagen,
waarbij een slaapdagboekje en korte vragenlijst bijgehouden moeten worden (5
minuten per keer).
• Tweemaal gedurende 1 uur afname van een neuropsychologisch onderzoek. Eenmaal
gedurende 0.5 uur.
• Drie maal MRI onderzoek:
-Twee maal 2 x 30 minuten. Tussen beide scans orale toediening 0.5
mg/kg methylfenidaat gevolgd door 90 minuten rust.
-Eén maal 30 minuten voorafgegaan aan 30 minuten neuropsychologisch
onderzoek.

Risico's en belasting:
De risico*s en belasting van studiedeelname m.b.t:
1) Farmacotherapie: geen toegevoegd risico omdat dit onderdeel vormt van de
normale klinische behandeling, alleen mogelijk een klein verwaarloosbaar delay
in start van de behandeling in de placebo groep. Er is een toegevoegde
belasting bij de placebo groep, omdat zij na de trial over kunnen/moeten gaan
op actieve behandeling. Echter, de placebo groep ontvangt de studiemedicatie in
de periode dat zij normaal gesproken op een wachtlijst voor behandeling zouden
staan. Zij ondervinden dus geen nadeel van studiedeelname, eerder een potential
benefit. Alle patiënten, dus ook de placebo groep blijft adequate zorg
ontvangen, en kunnen na afloop van de trial meteen overgaan op actieve
behandeling.
2) MRI: Geen toegevoegd risico. MRI onderzoek in kinderen van 8 jaar en ouder
is eerder goedgekeurd door de METC van het AMC (bv MEC 06.053). Hier is geen
risico aan verbonden. Het is een non-invasief onderzoek, en wij zullen er alles
aan doen om het de kinderen zo goed mogelijk op hun gemak te stellen. De
belasting is minimaal, er worden taakjes in de scanner gedaan. De kinderen
ervaren de taakjes in de MRI scanner vaak eerder als leuk, dan als vervelend,
is onze ervaring.
3) Orale challenge tijdens de MRI scan: Verwaarloosbaar toegevoegd risico.
Orale toediening van methylfenidaat als een soort probe tijdens het MRI
onderzoek om het dopamine systeem *aan* te zetten. De dosis wordt goed
verdragen in kinderen van 4-14 jaar oud (zie ook blz 11 van het
studieprotocol). Mogelijk toename in hartslag en bloeddruk, maar geen
significante bijwerkingen, dus een minimaale toegevoegde belasting.
4) Actigrafie, neuropsychologisch onderzoek, questionnaires: geen toegevoegd
risico, minimale belasting omdat dit non-invasieve onderzoeken zijn die over
het algemeen door kidneren als leuk worden ervaren.

De toegevoegde risico*s van dit onderzoek zijn derhalve verwaarloosbaar klein
en de belasting is minimaal.