Het loslaten van de rem op CD8+ T cellen in de schildwachtklier van een melanoom door pre-operatieve toediening van lage dosis anti-CTLA-4 (tremelimumab)

Het melanoom is een zeer ernstige vorm van kanker waarvan de incidentie
toeneemt. Adjuvante behandelingen zijn nog niet beschikbaar en complete
chirurgische verwijdering is nog steeds de beste behandeling. De
schildwachtklier procedure is vooral van belang om de prognose te bepalen van
patienten met een primair melanoom. Het biedt ook mogelijkheden voor het
onderzoek naar nieuwe immunologische interventies. In 2 fase II studies
demonstreerden wij immune-activerende effecten in de schildwachklier na
locoregionale toediening van CPG en/of GM-CSF. We lieten zien dat dentritische
cellen en T cellen werden geactiveerd en konden zelfs een toename aantonen van
melanoom-specifieke T cellen. Deze studies leerden ons welke type dendtritische
cellen aanwezig zijn in de schikldwachtklier en hoe deze specifiek gestimuleerd
kunnen worden om zodoende tumor specifieke T cellen te activeren. Deze
benadering biedt de mogelijkheid om met weinig toxiciteit toch een specifieke
anti-tumorrespons te induceren.
Recentelijk is aangetoond dat behandeling met anti-CTLA-4 antistoffen de
prognose van patiënten met een gemetastaseerd melanoom verbetert. Deze
behandeling gaat helaas wel gepaard met veel toxiciteit.
Daarom willen wij in dit onderzoek bij patiënten, na resectie van het primaire
melanoom en die een sentinel node procedure ondergaan, een eenmalige
intradermale injectie met een lage dosis tremelimumab (anti-CTLA-4) toedienen.
Middels een dosis escalatie studie hopen we een optimale dosis te vinden voor
het induceren van een anti-tumor immuunrespons in de sentinel node. Van deze
lage doseringen verwachten we geen belangrijke toxiciteit. De verkregen
resultaten kunnen gebruikt worden voor het ontwerp van een neo-adjuvante
behandeling van het primaire melanoom. We hopen hiermee de kans op het krijgen
van afstandsmetastasen te verkleinen zonder dat dit met ernstge toxiciteit
gepaard gaat.

1) Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van locale intradermale
toediening van een enkele dosis tremelimumab in stadium II melanoompatiënten
die een schildwachtklierprocedure ondergaan.
2) in kaart brengen van van de immunologische effecten van locale intradermale
toediening van tremelimumab op de frequentie en functionaliteit van
tumor-specifieke T cellen, T regulatoire cellen, dendritische cellen in de
schildwachtklier en in het bloed

Patiënten waarbij recentelijk een primair melanoom is verwijderd en die in
aanmerking komen voor een schildwachtklierprocedure worden gevraagd aan dit
onderzoek mee te doen. Zeven dagen vóór verwijdering van de schildwachtklier
wordt op de plaats waar het melanoom gezeten heeft, éénmalig intradermaal een
lage dosis ipilimumab toegediend. We beginnen met 2 mg en escaleren in cohorten
van 3 patiënten naar 5, 10 en 20 mg tremelimumab. Indien geen belangrijke
toxiciteit gezien wordt, wordt het 20 mg cohort uitgebreid met 5 extra
patiënten.
Na zeven dagen wordt schildwachtklier verwijderd volgens de standaard
procedure. De klier ondergaat een standaard pathologisch onderzoek en wordt
tevens gebruikt voor immunomonitoring. Het immunologisch onderzoek is met name
gericht op de T cellen en dendritische cellen in de schildwachtklier en
perifere bloed.

eenmalige intradermale toediening tremelimumab

Zoals gelezen kan worden in de investigators brochure is de kans op belangrijke
toxiciteit bij een dosis van 20mg zeer gering. Wij achten derhalve het risico
voor patiënt aanvaardbaar.