Immunogenetische, farmacologische en neurologische ontwikkeling gerelateerde aspecten van nosocomiale sepsis en meningitis bij premature pasgeborenen.

Nosocomiale sepsis draagt in belangrijke mate bij aan het risico op overlijden
en stoornissen in de neurologische ontwikkeling en groei bij premature en
dysmature pasgeborenen. De immunologische basis voor de toegenomen vatbaarheid
voor ernstige bacteriële infecties bij premature pasgeborenen is slechts voor
een klein deel bekend. Hun immature "innate" immuunsysteem wordt
gekarakteriseerd door een verminderde functie van neutrofiele granulocyten en
monocyten, verminderde concentraties van complementfactoren, en verminderde
productie van pro-inflammatoire cytokinen.
Daarnaast spelen toll-like receptoren (TLRs) een belangrijke rol in de
herkenning van van microben. Verminderde expressie van de TLRs oppervlakte
eiwitten kunnen de initiële immuunrespons van premature pasgeborenen verzwakken
en bijdragen aan de vatbaarheid voor bacteriële infecties. Ook speelt
genetische variatie in het immuunsysteem van de gastheer een rol in vatbaarheid
voor infectie of slechte uitkomst na infectie. Gepostuleerd wordt dat
blootstelling van het premature brein aan inflammatoire mediatoren gedurende
infecties bijdraagt aan hersenschade en aan een sombere neuropsychologische
uitkomst, inclusief cerebrale parese.
Voor de analyse van bacteriële sepsis is bloedkweek al vele jaren de gouden
standaard. Breed-spectrum antibiotica wordt gegeven in afwachting van de
uitslag van de bloedkweek na 48 uur. Een "real-time PCR" (RT-PCR) met een hoge
sensitiviteit en specificiteit is nu beschikbaar om bacteriëel DNA te
identificeren en kwantificeren. RT-PCR is een snel diagnosticum dat zelfs
gebruikt kan worden om pathogenen te identificeren die onder de detectiegrens
liggen van kweken. De meest recente richtlijnen voor antibioticadoseringen bij
pasgeborenen zijn niet evidence based. Toekomstige prospectieve studies zijn
noodzakelijk om onze kennis ten aanzien van vroege detectie van neonatale
sepsis en behandeling te verbeteren, vooral met betrekking tot dosering en
veiligheid van antibiotica bij prematuren. Dit kan niet alleen leiden tot een
afname in morbiditeit en mortaliteit, maar ook de lange-termijn uitkomst
substantiëel verbeteren.

Toevoeging amendement 27-09-2013:
Sepsis heeft ook nadelige effecten op autoregulatie en mogelijk cerebrale
activiteit. Dit in combinatie met de invloed van inflammatoire mediatoren kan
leiden tot witte stof afwijkingen en daarmee de lange termijn uitkomst
beïnvloeden.

1. Het identificeren en specificeren van bacteriën met behulp van RT-PCR in
bloed en liquor van premature pasgeborenen met een sepsis en/of meningitis.
2. Het vergelijken van RT-PCR (zie doel 1) met de gouden standaard bloedkweek
bij premature pasgeborenen met een sepsis en/of meningitis.
3. Het onderzoeken van de inflammatoire respons (cytokinen, TLRs) van premature
pasgeborenen met betrekking tot verschillende bacteriën en bacterieload,
gemeten met behulp van RT-PCR, en met betrekking tot verschillende
polymorfismen.
4. Het onderzoeken van antibiotica concentraties in plasma van premature
pasgeborenen met een sepsis en/of meningitis, en het beschrijven van de relatie
tussen plasma concentratie en farmacodynamische effecten.
5. Het onderzoeken van de invloed van specifieke co-variabelen op de
farmacodynamica en farmacokinetiek van antibiotica bij premature pasgeborenen.
6. Het onderzoeken van de associatie tussen nosocomiale sepsis en meningitis op
de neuropsychologische ontwikkeling gedurende de eerste 2 levensjaren, en op de
groei- en lichaamssamenstelling van premature pasgeborenen.

Toevoeging amendement 27-09-2013:
Doelen:
1. Veranderingen in cerebrale perfusie/oxygenatie onderzoeken bij nosocomiale
sepsis/meningitis bij premature pasgeborenen.
2. Effect van nosocomiale sepsis/meningitis bij premature pasgeborenen op
electro-encefalografische achtergrondpatronen en epileptiforme activiteit
onderzoeken.
3. Veranderingen in cerebrale perfusie tijdens nosocomiale sepsis/meningitis
bij premature pasgeborenen relateren aan echografische bevindingen.
4.Veranderingen in echografisch onderzoek relateren aan micro-organismen en/of
cytokinen release.
5. Neuropsychologische ontwikkeling op de leeftijd van 2 jaar relateren aan
veranderingen in cerbrale perfusie en electro-encefalografische
achtergrondpatroon en/of epileptiforme activiteit bij bewezen nosocomiale
sepsis/meningitis.

Prospectief, observationeel onderzoek van een bestaande interventie.

Elke deelnemer zal gedurende 2 dagen onderzocht worden na het begin van de
sepsis of meningitis. Op vaste momenten (8 in totaal) zal bloed worden
afgenomen uit een arteriële lijn, die als standaardbehandeling wordt ingebracht
bij een verdenking op sepsis of meningitis. In uitzonderlijke gevallen waarbij
het kind geen arterielijn heeft, zal het bloed worden verzameld d.m.v.
venapunctie of een hielprik, waarbij de bloedafname zoveel mogelijk wordt
gecombineerd met bloedafnames in het kader van de standaardbehandeling. In
totaal wordt minimaal 1,9 ml en maximaal 3,9 ml bloed afgenomen per patiënt,
afhankelijk van welke antibiotica worden toegediend aan de patiënt. Liquor
wordt verzameld d.m.v. lumbaalpunctie, die een onderdeel is van de
standaarddiagnostiek bij sepsis en meningitis. Voor de studie zal 0,2 ml extra
liquor worden afgenomen tijdens de zelfde procedure. Wangslijmvliesschraapsel
wordt eenmalig afgenomen gedurende opname. Na ontslag van de afdeling zal
follow-up plaats vinden volgens het standaardschema voor follow-up van
premature pasgeborenen in het VU medisch centrum.

Aanvulling 19-10-2012: Om de PCR's op bacteriën te valideren moetenen de PCR's
getest worden. Hiervoor willen we restmateriaal van patiënten gebruiken die
opgenomen zijn of waren op de IC Neonatologie en die niet aan de studie
meedoen. Dit is materiaal (bloed/liquor) dat niet meer gebruikt wordt voor
klinische doeleinden en normaalgesproken wordt weggegooid.

Amendement 27-09-2013:
Gedurende 72 uur worden 6 naald-electrodes subcutaan geplaatst op het hoofd en
een niet-invasieve sensor op het voorhoofd geplaatst. Voor de patiënt zal dit
een minimale belasting vormen en geen risico's.