Een open-label, multicentrisch, driearmig gerandomiseerd, fase-III-onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van RO5072759 + chlorambucil (GClb), rituximab + chlorambucil (RClb) of alleen chlorambucil (Clb) bij voorheen onbehandelde CLL-patiënten met comorbiditeiten.

De meerderheid van CLL patienten zijn ouder dan 65 jaar. Deze patienten hebben
door hun hogere leeftijd vaak ook andere medische problemen (co-morbiditeiten).
De gangbare immunochemotherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab
kan vaak niet worden ingezet bij CLL patienten met co-morbiditeiten door het
verhoogde risico voor deze groep op ernstige cytopenie en infecties. Daarom
worden deze patienten vaak behandeld met chloorambucil. Behandeling met
chloorambucil leidt echter zelden tot een complete respons en remissie duurt
meestal korter dan 1,5 jaar. Het effect van alternatieve behandelingen met een
combinatie van immunotherapie en cytostatica, zoals de combinatie van CD20
antilichamen (rituximab en RO5072759) met chloorambucil, is nog niet onderzocht
in CLL patienten met co-morbiditeiten.

Hoofddoel van het onderzoek is vergelijken van de progressie-vrije overleving
bij patienten met CLL en co-morbiditeiten behandeld met standaardtherapie, nl.
chloorambucil alleen, of met de combinatie chloorambucil en CD20 antilichamen
(rituximab of RO5072759).

Fase III, open-label, multi-centrum, drie-armig gerandomiseerd, onderzoek.
De studie is opgezet in twee delen. In deel 1 worden eerst 6 proefpersonen
geincludeerd die allen worden behandeld met RO5072759 en chloorambucil (GClb).
De veiligheid van deze combinatie zal worden geevalueerd door de sponsor en de
German CLL Study GGroup (GCLLSG). Als de combinatie veilig blijkt te zijn,
zullen proefpersonen worden gerandomiseerd in een van de drie studie-armen:
behandeling met chloorambucil (Clb), RO5072759 en chloorambucil (GClb) of
rituximab en Chloorambucil (RClb) (1:2:2). In deel 2 zullen alleen
proefpersonen worden gerandomiseerd in de GClb en Rclb armen (1:1). Het eind
van deel 1 wordt bereikt als er tenminste 175 adverse events zijn opgetreden,
en er minimaal 250 proefpersonen zijn geincludeerd en voor minimaal 12 maanden
zijn geobserveerd.
In totaal zullen ongeveer 118 proefpersonen worden gerandomiseerd in de Clb
arm, ongeveer 331 proefpersonen in de GClb arm, en ongeveer 331 proefpersonen
in de RClb arm. De recruitment periode zal 36 maanden duren.
(Zie ook figuur 2 op pagina 42 van het protocol BO21004 versie B, 24 augustus
2009.)

Alle proefpersonen zullen 6 behandelingscycli ondergaan. Elke cylcus duurt 28
dagen. Na de laatste behandeling volgt de follow up periode. Deze bestaat uit
een follow up visite 28 dagen na de laatste behandeling, daarna op 3 maanden na
de laatste behandeling, gevolgd door elke drie maanden tot 3 jaar na de laatste
behandeling. Daarna elke 6 maanden tot 5 jaar na de randomisatiedatum van de
laatste proefpersoon, gevolgd door eenmaal per jaar tot 8 jaar na de
randomisatiedatum van de laatste proefpersoon.

GClb: RO5072759 1000 mg via intraveneuze infusie op dag 1, 8 en 15 van cyclus 1, daarna op dag 1 van cyclus 2-6. Chloorambucil 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per os op dag 1 en 15 van elke cyclus. RClb: Rituximab via intraveneuze infusie op dag 1 van elke cyclus. Cyclus 1 dosering 375 mg/m2, cyclus 2-6 dosering 500 mg/m2. Chloorambucil 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per os op dag 1 en 15 van elke cyclus. Clb: Chloorambucil 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per os op dag 1 en 15 van elke cyclus.

De volgende verrichtingen zullen worden gedaan: intraveneuze toediening van
medicatie, orale toediening van medicatie, lichamelijk onderzoek, meting van
bloeddruk en hartslag, bloedonderzoek, zwangerschapstest (indien van
toepassing), ECG, CT scan, beenmergpunctie (eventueel) en vragenlijsten (EORTC
QLQ-C30, EORTC QLQ-CLL16).

Het afnemen van bloedmonsters kan bloeduitstortingen veroorzaken en ongemak op
en rond de prikplaats. Ook bestaat de mogelijkhied van infectie op de plaats
waar het bloed is afgenomen.
Er is een mogelijk risico van stralingsblootstelling door CT-scans, maar het
risico daarvan wordt als klein beschouwd. Ook is er een klein risico op reactie
op het contrastmiddel dat wordt toegediend voor een CT scan.
Bij beenmergonderzoeken bestaat het risico van pijn, ongemak en (in zeer
zeldzame gevallen) infectie op de plaats waar de naald is ingebracht.

Rituximab en RO5072759 kunnen infuusreacties veroorzaken; deze uiten zich in
koorts, koude rillingen, beven, blaren en jeuk, misselijkheid, vermoeidheid,
hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, het gevoel dat de tong en keel opzwellen,
kriebelende loopneus, braken, roodheid in de hals en het gezicht, onregelmatige
hartslag, tumorpijn. Ook is er bij gebruik van rituximab en RO5072759 een
verhoogd risico op infectie.
Chloorambucil kan verminderde aanmaak van witte bloedcellen, bloedplaatjes, en
rode bloedcellen in het beenmerg, misselijkheid, braken, diarree en mondzweren
veroorzaken. Afname van witte bloedcellen kan een verhoogde vatbaarheid voor
infecties betekenen, afname van bloedplaatjes kan verlengde bloedingstijd
veroorzaken, en afname van rode bloedcellen kan leiden tot vermoeidheid en
kortademigheid.

Er kan een allergische reactie optreden tegen RO5072759 of rituximab.

Tevens is er kans op onbekende bijwerkingen.