Multi-center, open-label, vervolgstudie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van regimes met orale Tolvaptan-tabletten bij proefpersonen met autosomaal-dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD)

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (OPDC) onderzoekt
een experimenteel geneesmiddel met de naam tolvaptan (de *studiemedicatie*).
Een experimenteel geneesmiddel is een geneesmiddel dat wordt onderzocht om te
worden goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en
het EMA (Europees Geneesmiddelenbureau).
Tolvaptan (Samsca®) is een geneesmiddel dat in 2009 is goedgekeurd voor gebruik
in de Verenigde Staten bij patiënten met bepaalde types hyponatriëmie
(hypervolemische en euvolemische hyponatriëmie). Bij hyponatriëmie is sprake
van een laag gehalte natrium (zout) in het bloed. Tolvaptan (Samsca®) is in
2009 in de Europese Unie goedgekeurd voor de behandeling van een ander type
hyponatriëmie (hyponatriëmie als gevolg van het syndroom van inadequate
secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH)).
De studiemedicatie is in de Verenigde Staten of in een ander land nog niet
goedgekeurd voor het behandelen van autosomaal-dominante polycysteuze
nierziekte (ADPKD). ADPKD is een ziekte die leidt tot niercysten (te
vergelijken met ballonnen waar vloeistof in zit), een verslechterende
nierfunctie en bloed in de urine, nierpijn, hoge bloeddruk, nierstenen,
nierinfecties en cysten in de hersenen of andere delen van het lichaam.
Tolvaptan wordt onderzocht als mogelijke behandeling voor ADPKD. Bij mensen met
ADPKD reageren de nieren abnormaal op het hormoon vasopressine dat betrokken
kan zijn bij de ontwikkeling of groei van cysten. Tolvaptan verstoort de
effecten van vasopressine op de nieren en lijkt bij chronisch gebruik de
cystegroei bij dieren met ADPKD te blokkeren. De hoop bestaat dat bij mensen
vergelijkbare effecten zullen worden waargenomen. Uit tests zal blijken hoe
nuttig tolvaptan is bij het behandelen van ADPKD.

Deze vervolgstudie is bedoeld om de mogelijke voordelen en veiligheid op de
lange termijn vast te stellen van tolvaptan. Tijdens deze studie krijgen alle
deelnemers tolvaptan.

PRIMAIR DOEL is aantonen of tolvaptan de ADPKD-progressie wijzigt gemeten aan
de hand van veranderingen ten opzichte van de baseline (van onderzoek
156-04-251) in het totale niervolume (TNV) en de nierfunctie.
De ziektewijziging wordt aangetoond door het handhaven van de
behandelingsgroepsverschillen (met tolvaptan behandelde proefpersonen versus
met placebo behandelde proefpersonen), waargenomen aan het einde van onderzoek
156-04-251 en vergeleken met het einde van onderzoek 156-08-271.

SECUNDAIRE DOELEN zijn:
- Bepalen of, voor met placebo behandelde proefpersonen uit onderzoek
156-04-251, de jaarlijkse veranderingssnelheid (helling) in TNV en nierfunctie
verandert bij de overschakeling van placebo naar tolvaptan.
- De blootstelling-responsrelatie onderzoeken bij alle in dit onderzoek studie
opgenomen proefpersonen op veranderingen in TNV, nierfunctie en hoge bloeddruk.

Dit is een internationaal, multicenter, open-label, vervolgonderzoek bij
volwassen proefpersonen met ADPKD die gedurende tenminste 24 maanden zijn
behandeld met gedeelde dosissen tolvaptan.

Tijdens deze vervolgstudie krijgen alle deelnemers tolvaptan.

Tolvaptan (orale tabletten van 15 of 30 mg) wordt door de proefpersoon zelf
ingenomen in gedeelde dosissen met een tussentijd van ongeveer 9 uur, de eerste
dosis bij het opstaan, gedurende minimaal 24 maanden en maximaal 60 maanden.
De schema*s omvatten 45/15, 60/30 en 90/30 mg tolvaptan.
Alle proefpersonen worden getitreerd naar de laatste toegewezen dosisgroep van
hun vroegere onderzoek.
Tijdens het onderzoek kunnen de proefpersonen de dosis verhogen, verlagen of
dezelfde dosis aanhouden.

Tolvaptan (orale tabletten van 15 of 30 mg) wordt door de proefpersoon zelf ingenomen in gedeelde dosissen met een tussentijd van ongeveer 9 uur, de eerste dosis bij het opstaan, gedurende minimaal 24 maanden en maximaal 60 maanden. De schema>s omvatten 45/15, 60/30 en 90/30 mg tolvaptan. Alle proefpersonen worden getitreerd naar de laatste toegewezen dosisgroep van hun vroegere onderzoek. Tijdens het onderzoek kunnen de proefpersonen de dosis verhogen, verlagen of dezelfde dosis aanhouden. De proefpersoon krijgt een behandeling van ten minste 24 maanden + 7 dagen follow-up. De proefpersonen mogen hun deelname aan het onderzoek voortzetten tot de laatste proefpersoon zijn of haar bezoek in maand 24 bezoek heeft afgelegd, tot maximaal 60 maanden.

Mogelijke bijwerkingen van tolvaptan, zie ook pagina 23-25 van het protocol en
pagina 8-10 van de patienteninformatiebrief.
De meest voorkomende bijwerkingen van tolvaptan zijn toegenomen dorst, droge
mond en hoofdpijn.

Vaak gemelde klachten (bij ten minste 3% van alle deelnemers) tijdens studies
naar tolvaptan omvatten: verergerd hartfalen bij personen die reeds hartfalen
hadden, misselijkheid, toegenomen urineren (qua frequentie en volume),
duizeligheid, verstopping, lage bloeddruk, zachte ontlasting, vermoeidheid,
slaapproblemen, pijn in de borstkas, verhoogde concentratie kalium in het
bloed, verlaagde concentratie kalium in het bloed, lage bloedtelling, nier- of
blaasinfectie, onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren), verhoogde
concentratie creatinine in het bloed (een afvalproduct dat naar de nieren gaat
om te worden gefilterd), braken, hoesten, snelle hartslag, verslechtering van
de nierfunctie, longinfectie, zwelling van de armen of benen, pijn in de buik,
rug, armen of benen, verhoogde concentratie urinezuur in het bloed en
kortademigheid. Deze bijwerkingen kunnen wel of niet worden veroorzaakt door
tolvaptan.

Op de plek waar het bloed wordt afgenomen kan sprake zijn van lichte pijn,
blauwe plekken en zwelling. In zeldzamere gevallen kunt u flauwvallen en kan de
afnameplaats geïnfecteerd raken.

Bij het MRI onderzoek kunnen in zeldzame gevallen voorkomen: lokale ontsteking,
irritatie, allergische reactie (op de plaats van het inspuiten van de
contrastvloeistof). Sommige patienten kunnen zich in de MRI machine
ongemakkelijk voelen.

Zoals vermeld in IB v17 heeft Tolvaptan volgens de nieuwe informatie geen
negatief effect of de veiligheid of fysieke of mentale integriteit van
patiënten maar kan wel de veiligheid verhogen van patiënten met een
voorgeschiedenis van jicht.