Het doel van deze studie is het onderzoeken van een nieuwe cGMP verhogende therapeutische strategie (CGMP enhancing therapeutic strategy, cGETS) om op deze manier 1) de plasmaspiegels van cGMP te verhogen, 2) de cGMP-gerelateerde controle van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire outcome parameters van cGETS zijn de myocardiale effecten na 1 en 2
maanden cGMP enhancing therapeutic strategy. Deze myocardiale effecten bestaan
uit: 1) hemodynamica tijdens stress testing met lage dosis dobutamine, 2) graad
van diastolische LV-disfunctie en 3) ernst van LV hypertrofie.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire outcome parameters is: 1) plasmaspiegels van cGMP.
Achtergrond van het onderzoek
De meeste studies naar de huidige behandeling van hartalen bij patiënten met
een bewaarde linker ventrikel (LV) ejectiefractie (HFpEF) hebben tot neutrale
resultaten geleid. Dit is in tegenstelling tot de positieve effecten die gezien
werden in gelijkaardige farmacologische studies bij patiënten met hartfalen en
een verminderde LV ejectiefractie (HFrEF). De voornaamste reden voor deze
verschillen is het feit dat de moderne behandeling van hartfalen niet voldoende
gericht is op de pathofysiologische mechanismen die leiden tot LV remodeling in
HFpEF. LV remodeling is verschillend tussen HFpEF en HFrEF. Bij HFpEF
remodeleert de LV concentrisch met een normale kamegrootte, toegenomen
wanddikte en een toegenomen LV massa/volume verhouding, terwijl bij HFrEF de LV
eccentrisch remodeleert met LV dilatatie, een normale of afgenomen wanddikte en
een afgenomen LV massa/volume verhouding. Soortgelijke bevindingen worden ook
op het microscopisch en ultrastructureel niveau waargenomen met vergrote,
stijve cardiomyocyten bij HFpEF en kleine, compliantere cardiomyocyten bij
HFrEF.
Een recente studie toonde belangrijke verschillen aan in myocardiale cyclisch
guanosine monofosfaat (cGMP)-proteïne kinase G (PKG) signalisatie tussen HFpEF
en HFrEF fenotypes. Bij HFpEF-patiënten waren de myocardiale PKG-activiteit en
cGMP-concentraties respectievelijk 2 en 8 maal lager dan in HFrEF-patiënten.
Het tekort aan cGMP bij HFpEF was het gevolg van belangrijke
nitrosatieve/oxidatieve stress en verlaagde concentraties van natriuretische
peptides, welke gerelateerd zijn aan obesitas en lage LV-wandspanning als
gevolg van concentrische LV-remodeling. Vroegere studies toonden reeds aan dat
lage myocardiale PKG-activiteit voorbeschikt tot onaangepaste concentrische
LV-remodeling en een verhoogde stijfheid van de cardiomyocyten. Bovendien kon
de toegenomen stijfheid van HFpEF-cardiomyocyten in-vitro gecorrigeerd worden
door toediening van PKG.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is het onderzoeken van een nieuwe cGMP verhogende
therapeutische strategie (CGMP enhancing therapeutic strategy, cGETS) om op
deze manier 1) de plasmaspiegels van cGMP te verhogen, 2) de cGMP-gerelateerde
controle van de myocardiale respons te verbeteren tijdens rust en stress test
met lage dosis dobutamine, 3) de diastolische LV-disfunctie te verbeteren, 4)
myocardiale hypertrofie te laten verminderen en 5) de symptomen van
HFpEF-patiënten te verbeteren. cGETs probeert de myocardiale cGMP-concentratie
te verhogen door enerzijds de cGMP-productie door soluble (s) en particulate
(p) guanlylate cyclase (sGC en pGC respectievelijk) te stimuleren en anderzijds
de afbraak van cGMP door phosphodiesterase 5A (PDE5A) te verminderen.
Onderzoeksopzet
De cGMP-productie zal verhoogd worden door gelijktijdige toediening van
angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) en statines. Indien patiënten
ook lijden aan diabetes mellitus type 2 (DM II) en hiervoor niet medicamenteus
behandeld worden of monotherapie met metformine krijgen, wordt ook gestart met
sitagliptin. Het verminderen van cGMP-afbraak vindt plaats door toediening van
de PDE5A-inhibitor sildenafil. Door deze combinatie van verhoogde cGMP-aanmaak
en verminderde cGMP-afbraak hoopt cGETS een tot een substantiële verhoging van
myocardiale cGMP-concentraties te leiden. Deze concentraties blijken bij HFpEF
acht maal verlaagd te zijn. Verwacht wordt dat deze behandeling leidt tot een
verbeterde myocardiale respons op stress testing met lage dosis dobutamine, tot
minder diastolische LV-disfunctie door verminderde stijfheid van de
cardiomyocyten, tot regressie van hypertrofie en tot een verbeterde
inspanningstolerantie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
HFpEF-patiënten zullen vanuit de polikliniek gerecruteerd worden.De diagnose van HFpEF wordt gesteld volgens de aanbevelingen van de European Society of Cardiology. Patiënten moeten obees zijn of ten minste overgewicht hebben (BMI >25 kg/m2) met bewijs van systemische (bloeddruk >140/90 mmHg of behandeld met antihypertensieve medicatie) en pulmonale hypertensie (systolische druk in de arteria pulmonalis (PASP) > 35mmHg) om klinisch het gebruik van de gecombineerde behandelingsstrategie van cGETS toe te passen. Na inclusie wordt gestart met een behandeling met ACE-inhibitie/sartaan of wordt deze zo nodig geoptimaliseerd bij patiënten die reeds behandeld werden. Perindopril 4mg/dag zal gestart worden bij patiënten die nog geen ACEi nemen. Patiënten die al perindopril 4mg/dag innemen krijgen een dosisverhoging tot 8mg/dag. Bij patiënten die behandeld worden met lisinopril, wordt de dosis verhoogd tot 40mg (eenmaal per dag) als dit getolereerd wordt. Bij patiënten die behandeld worden met ramipril, wordt de dosis verhoogd tot 10mg (eenmaal per dag). Patiënten die behandeld worden met enalapril (tweemaal daagse inname) of captopril (driemaal daagse inname) zullen worden overgeschakeld op perindopril vanwege het voordeel van de eenmaal daagse inname. Patiënten die geen ACEi verdragen zullen behandeld worden met candesartan. Tijdens het eerste bezoek wordt een echocardiogram verricht. Daarnaast worden tijdens/rond de baseline visit aanvullende onderzoeken verricht : bloedonderzoek, lage dosis dobutamine stress-testing en een cardiale MRI. Verder worden niet-invasieve hemodynamische metingen met een Nexfin-toestel uitgevoerd tijdens de echocardiografie. Een uur na inname van sildenafil (100mg per os) zal de echocardiografie herhaald worden om enerzijds te controleren of de patiënt de behandeling verdraagt en anderzijds de diastolische functie te controleren. Behalve behandeling met ACEi of ARB, bestaat cGETS uit de volgende interventies: 1) starten of optitratie van behandeling met statine. Patiënten die nog geen statine nemen, krijgen een behandeling met atorvastatine 40mg (eenmaal per dag). Patiënten die rosuvastatine nemen, zullen een optritratie tot 20mg/dag ondergaan. Indien een patiënt simvastatine neemt, zal de dosis verhoogd worden tot 80mg/dag. Pravastatine zal vervangen worden door atorvastatine 40mg/dag. 2) starten van sitagliptin in geval van onbehandelde DM II of patiënten met DM II en monotherapie met metformine. Bij deze patiënten zal gestart worden met sitagliptin 100 mg eenmaal daags. Na 1 maand optimale behandeling wordt de patiënt opnieuw onderzocht met dezelfde niet-invasieve onderzoeken. Opnieuw zal een uur na inname van sildenafil (100mg per os) de echocardiografie herhaald worden. Indien de patiënt de behandeling goed verdraagt en indien tijdens de echocardiografie verbetering van de diastolische functie wordt waargenomen na sildenafil, zal de patiënt de chronische fase van de studie ingaan. Tijdens deze fase wordt de patiënt gedurende 1 maand ook met sildenafil (3x50mg/dag oraal) behandeld worden. Na deze maand vinden dezelfde niet-invasieve onderzoeken opnieuw plaats.
Inschatting van belasting en risico
De aard en de ernst van belasting en risico's zijn beperkt vanwege het
niet-invasieve karakter van de onderzowken. Er is een beperkt risico van een
lokaal hematoom na een bloedonderzoek. Tijdens de echocardiografie, worden geen
schadelijke effecten van de lage dosis dobutamine verwacht.
De cyclisch GMP enhancing strategies kunnen bijwerkingen hebben, waarvan de
meest voorkomende zijn:
- Sildenafil (1-10% van de patiënten): hoofdpijn, hypotensie, blozen,
duizeligheid, misselijkheid, hartkloppingen.
- Atorvastatine (1-10%): hoofdpijn, spier- of gewrichtspijn, misselijkheid,
obstipatie, diarree, zuurbranden.
- Sitagliptine (1-10%): hypoglycemie, misselijkheid.
Publiek
Van der Boechorststraat 7
Amsterdam 1081 BT
NL
Wetenschappelijk
Van der Boechorststraat 7
Amsterdam 1081 BT
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Poliklinische patiënten die ouder zijn dan 18 jaar met hartfalen en bewaarde ejectiefractie in combinatie met arteriële hypertensie, overgewicht of obesitas en pulmonale hypertensie kunnen deelnemen aan de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom, coronaire revascularisatie, bewijs van reversiebele ischemie of beroerte de voorbije 6 maanden.
* Hartkleplijden (meer dan matige mitralis- of aortaklepinsufficiëntie of meer dan milde aorta- of mitralisklepstenose).
* Hypertrofe of infiltratieve of inflammatoire myocardziekte (zoals amyloidose of sarcoidose).
* Pericardiale ziekte, cor pulmonale of pirmaire pulmonaire arteriopathie.
* Nitraatgebruik of te verwachten toekomstig nitraatgebruik.
* Voorgeschiedenis van statine-geïnduceerde myopathie of overgevoeligheidsreacties voor statines of PDE5-inhibitoren.
* Neuromusculaire, orthopedische of andere niet-cardiale aandoeningen die de patiënt verhinderen om een inspanningstest op een fiets of een wandeling in de gang te verrichten.
* Niet-cardiale aandoeningen die de levensverwachting tot minder dan 1 jaar beperken bij inclusie, gebaseerd op het oordeel van de arts.
* Voorgeschiedenis van verminderde ejetiefractie (minder dan 50%).
* Geïmplanteerd metalen device dat zal interfereren met het MRI-onderzoek (in patiënten zonder atriumfibrillatie).
* Ernstige nierfunctiestoornissen: berekende glomerlulaire fiiltratie snelheid (GFR) minder dan 20ml/min/1.73m2 volgens de modified modification of diet in renal disease (MDRD).
* Zwangerschap of geen gebruik maken van effectieve contracteptie.
* Hemoglobinewaarde minder dan 10g/dl (=6.2 mmol/l).
* Gebruik van alfa-antagonisten of cytochroom P450 3A4-inhibitoren (zoals ketoconazole, itraconazole, erytho;mycine, saquinavir, cimetidine of serum protease inhibitoren bij HIV).
* Retinitis pigmentosa, vroegere diagnose van niet-ischemische opticus-neuropathie, onbehandelde proliferatieve retinopathie of onverklaarde visusstoornissen.
* Sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie of peniele vervormingen die het risico op priapisme verhogen (zoals angulatie, caverneuse fibrose, ziekte van Peyronie).
* Ernstige leverziekte (asparaat aminotransferase [AST] meer dan 3x de normale bovengrens, alkalische fosfatase of bilirubine meer dan 2x de normale bovengrens).
* In overeenkomst met de richtlijnen van de American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) dienen patiënten met dyspnee en risicofactoren voor coronairlijden een stresstest te ondergaan. Patiënten die het voorbije jaar significante ischemie vertoonden op een (om klinische redenen uitgevoerde) stresstest worden geëxcludeerd.
* Vroegere of geplande harttransplantatie.
* Chronische spierziekte of een onverklaard verhoogd creatinine kinase tot meer dan 2.5x de normale bovengrens.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-002877-71-NL |
| CCMO | NL40842.029.12 |