Groninger Antithrombine Studie

Antithrombinedeficientie is een zeldzame autosomaal dominante prothrombotische
aandoening. De prevalentie van heterozygote antithrombine deficientie wordt
geschat tussen de 1 op 500 tot 1 op 5000 personen. De jaarlijkse incidentie van
veneuze thrombotische events (VTE) in deficiente familieleden met VTE is 1,94
%, het recidief risico ongeveer 10% per jaar.

Antithrombine deficientie kan het gevolg zijn van een gebrek aan circulerend
antithrombine moleculen (type 1 deficientie) of kan het gevolg zijn van een
functioneel gebrek van de circulerende moleculen (type 2 deficientie). De type
2 deficienties worden onderverdeeld naar aanleiding van de lokalisatie van de
mutatie in het molecuul: type 2RE (reactive site mutatie), type 2 HBS (heparine
bindingsplaats), type 2 PE (pleiotrophe effecten). Type 2 HBS mutaties kunnen
een lager risico op VTE opleveren, daarom is dit een relevante indeling.

Het antithrombine molecuul is gegodeerd in het SERPINC1 gen. Verschillende
mutaties bij patienten met een erfelijke deficientie zijn reeds gevonden. De
meesten daarvan zijn heterozygoot, en zelfs enkele homozygoot. Homozygote
patienten zijn extreem zeldzaam, aangezien meeste homozygote
antithrombinemutaties in utero reeds lethaal zijn.
De exacte manier waarop elke mutatie tot een prothrombotisch fenotype leidt is
onbekend. Het verband tussen geno- en fenotype is vaak alleen ondersteuund door
in vitro metingen van antithrombine, maar niet door de studie van grote
families en/of functionele studies van de gevonden mutaties. Computer modellen
van de morfologische veranderingen door mutaties worden gebruikt, maar
verschillende modellen kunnen tegenstrijdige resultaten geven van de
morfologische verandering veroorzaakt door eenzelfde mutatie. (in een studie
van Luxembourg et al: bij 8 vd 29 analyses verschillende uitkomsten van deze
predictieve modellen) . Hierom kan er nog niet goed een VTE risico toegekend
worden aan een specifieke mutatie.

In de patientengroep van antithrombine deficiente patienten met VTE en
familieleden die in ons ziekenhuis werden onderzocht, hebben we opvallende
verschillen gevonden in onze historische data tussen verschillende families. In
een familie vonden er bij 7 antithrombine deficiente familieleden geen
trombotische events plaats, terwijl in een andere familie met 10 antithrombine
deficiente familieleden 8 tromboses plaatsvonden. De vraag is of deze
verschillen er nog zijn, en waarom deze verschillen er zijn. Zit het verschil
in het subtype of zitten er binnen subtypes verschillen door de aard van de
mutaties? Is het mogelijk om het exacte verband tussen een mutatie en het
klinisch gedrag daarvan te beschrijven?
Om dit te onderzoeken hebben we de volgende doelen geformuleerd:

1. vaststellen van het type antithrombine deficienties bij antitrombine
deficiente patienten en hun familieleden
2.. De mutaties van het antithrombine gen vaststellen binnen deze
families
3. het vaststellen van het risico op VTE per mutatie en subtype.

retrospectieve familie cohort studie

aantal bloedafnames: 1
* 10 ml in EDTA (sequencing, MPLA)
* 1x6ml in citraat in eerder geteste patienten (nodig voor antithrombine
activiteit and antigeen metingen)
* 2x6ml in citraat in niet eerder geteste patienten (1 extra buis om andere
trombofile factoren te testen die het VTE risico kunnen beinvloeden. )
aantal bezoeken: 1
aantal vragenlijsten: 1
lichamelijk ongemak door deelname: 1 venapunctie,