Testen van de effectiviteit en potentie van nieuw ontwikkelde GC-C remmers en CFTR remmers in humaan darmepitheel .
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselinfecties
- Bacteriële infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het effect van 6 GC-C signaaltransductieremmers en 4 CFTR remmers op de GC-C-en
AC- gemedieerde, CFTR-afhankelijke pro-secretoire respons van humaan colon,
bepaald door ICM.
Secundaire uitkomstmaten
Het effect van 6 GC-C signaaltransductieremmers op de GC-C onafhankelijk
pro-secretoire respons van humaan colon, bepaald door ICM (off-target effects).
Achtergrond van het onderzoek
Hyperactivering van het enzym guanylyl cyclase C (GC-C) gevolgd door
overproductie van het signaalmolecuul cyclisch GMP in het darmslijmvlies speelt
een cruciale rol in het ziektemechanisme van secretoire diarree (SD) en
mogelijk ook bij het prikkelbare darm syndroom (IBS-d). Nieuw ontwikkelde
antagonisten van GC-C hebben, zoals aangetoond bij vooronderzoek in gekweekte
darmcellen en proefdieren, een gecombineerd anti-secretoir en pro-absorptief
effect op zout-en water transport in de darm en kunnen mogelijk ook gebruikt
worden om SD bij de mens te behandelen. Activering van GC-C en van het enzym
adenylyl cyclase (AC) leiden beide tot de opening van (door het cystic fibrosis
gen-gecodeerde) chloride kanalen (CFTR) in het darmepitheel. Farmacologische
remmers van CFTR zullen dus naar verwachting zowel GC-C- als AC-geassocieerde
vormen van SD, waaronder cholera, kunnen remmen maar dit is in de humane darm
nog niet experimenteel aangetoond.
Doel van het onderzoek
Testen van de effectiviteit en potentie van nieuw ontwikkelde GC-C remmers en
CFTR remmers in humaan darmepitheel .
Onderzoeksopzet
Rectaalbiopten worden verkregen van gezonde proefpersonenen (vrijwilligers).
Het effect van de teststoffen op de GC-C-en AC-gemedieerde secretierespons van
het darmepitheel wordt onderzocht (ex vivo).
De teststoffen zijn geselecteerd op basis van effectiviteit en potentie in
celmodellen van GC-C en AC gemedieerde pro-secretoire signaaltransductie en
chemische diversitiet (ivm structuur-activiteit analyse). De ex vivo test wordt
uitgevoerd door middel van de "intestinal current measurement" (ICM) techniek
in micro-Ussing kamers.
In totaal worden 6 GC-C remmers en 4 CFTR remmers getest. Deze validatie
experimenten leren of deze stoffen in natief humaan darmepitheel dezelfde
remmende activitief en potentie hebben als eerder aangetoond in cel- en
diermodellen, en dus kandidaatstoffen zijn voor toekomstige klinische tests in
vivo.
Inschatting van belasting en risico
The bioptafnameprocedure duurt doorgaans minder dan 15 minuten. Inclusief
anamnese, neemt deelname 30 min in beslag. De bioptafname is niet pijnlijk,
maar kan gepaard gaan met miniem bloedverlies. De procedure wordt veelvuldig
uitgevoerd voor screening en onderzoek op het gebied van de ziekte van
Hirschsprung en cystische fibrose. Uit deze ervaring kan afgeleidt worden dat
het risico van nadelige effecten op de gezondheid van de proefpersoon
verwaarloosbaar is.
De proefpersoon ondervindt geen direct voordeel van deelname.
Publiek
's Gravendijkwal 230
Rotterdam 3015CE
NL
Wetenschappelijk
's Gravendijkwal 230
Rotterdam 3015CE
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Leeftijd 18-55 jaar
Deelname na ondertekening patiententoestemmingsformuler
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Leveraandoeningen; portale hypertentie
Bloedstollingsafwijkingen; gebruik anti-stollingsmiddelen
(Chronische) constipatie (indicatief voor vloeistof-secretiedefect)
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL40609.078.12 |