In vivo effect van C1-esterase inhibitor op inflammatie tijdens humane endotoxemie - VECTOR II studie

C1-esterase inhibitor (C1 INH) is een belangrijke inactivator van zowel het
complement als contact systeem. C1 INH is een acuut fase eiwit, dat normaliter
wordt geproduceerd tijdens inflammatie door verschillende lichaamscellen. C1
INH suppletie heeft aangetoond dat het de activatie van complement en contact
system remt en zodoende oedeemvorming en uittreding van neutrofielen naar het
weefsel tegengaat. Diermodellen hebben aangetoond dat C1 INH de overleving
bevordert indien het gegeven wordt kort voor of na de inductie van een ernstige
sepsis of chirurgisch letsel, maar het onderliggende mechanisme is onbekend. In
vitro heeft C1 INH een direct inhiberend effect op de functie van neutrofielen.
Neutrofielen spelen een zeer belangrijke rol in de afweer tegen ziektekiemen,
en remming van de immuunresponse door C1 INH is mogelijk gebaseerd op inhibitie
van deze cellen.
Een eerdere studie van ons laboratorium heeft laten zien dat toediening van C1
INH , tijdens een humaan experimenteel endoxine model, een effect heeft op de
humorale respons door de concentratie circulerende pro-inflammtoire cytokines
significant te reduceren (Dorresteijn et al, Crit Med Care, Jan 2011).

In deze studie dienen we eerst de C1 INH toe alvorens de LPS toe te dienen. Wij
verwachten nu ook effect op de cellulaire respons als gevolg van systemische
inflammatie te zien.
We hopen door deze gerandomiseerde pilot studie inzicht te krijgen op de
pathofysiologie van de cellulaire respons die het gevolg is van LPS injectie
bij patienten behandeld met en zonder C1-INH.

Het primaire doel van deze studie is het effect te onderzoeken van intraveneuse
toediening van C1 INH op cellulaire respons na endotoxemie, vooraf gegaan door
C1 INH of placebo, bij gezonde vrijwilligers.
De secundaire doelen zijn:
- het effect van C1 INH toediening voor LPS injectie op de release van pro- en
anti-inflammatoire cytokines onderzoeken
- het effect van C1 INH toediening op de redistributie van neutrofielen
gedurende endotoxemie in een humaan model onderzoeken.

Dubbel-blind placebo-gecontroleerd gerandomiseerde interventie pilot studie bij
gezonde vrijwilligers gedurende experimentele endotoxemie.

Totaal 20 deelnemers worden met behulp van randomisatie in twee groepen verdeeld met een 1:1 ratio. De ene groep krijgt C1 INH toegediend (n=10), de ander groep placebo (n=10). Alle deelnemers krijgen hierna LPS toegediend. Gezonde vrijwilligers krijgen 100 U/kg U C1 INH of placebo intraveneus toegediend een half uur voor inductie van endotoxemie. Endotoxemie wordt verkregen door injectie van LPS afkomstig van E.coli O:113 (2 ng/kg iv in 1 minuut). Voor LPS injectie vindt prehydratie plaats middels infusie van 1.5L 2.5% glucose/0.45%zout in 1 uur. 3 tot 11 dagen (tijdspunt verschilt per deelnemer) voor het daadwerkelijke endotoxine experiment, krijgt de vrijwilliger in totaal 1g gedeutereerd glucose per kilogram lichaamsgewicht oraal toegediend. Dit gebeurd in 12 doses over een periode van 6 uur.

Een screening (anamnese) en lichamelijk onderzoek zijn een vast onderdeel in de
screeningsfase van deze studie.
Gedurende het endotoxine experiment zullen de deelnemers worden opgenomen op de
research afdeling van de Intensive Care van het Radboud UMC in Nijmegen. De
deelnemers worden het gehele experiment gemonitord. Een arterie lijn (onder
locale verdoving) en een infuus worden geplaatst. Deelname aan deze studie gaat
gepaard met enig ongemak, aangezien LPS griep-achtige verschijnselen induceert
gedurende ongeveer 4-6 uur.
Dit model van systemische inflammatie wordt al vele jaren wereldwijd
uitgevoerd. Endotoxine toediening is veilig gebleken en er zijn geen lange
termijn effecten beschreven. In het Radboud UMC zijn hebben al meer dan 350
vrijwilligers LPS ontvangen. Er is dus ruim voldoende ervaring met dit model in
dit ziekenhuis.

Toediening van C1 INH is veilig gebleken in hoge concentraties. C1 INH is een
normaal bestanddeel van het menselijk bloed. Bijwerkingen van C1 INH toediening
kunnen zijn: reactie op de injectieplaats (bv uitslag), allergische of
anafylactoide reacties. Deze bijwerkingen komen echter zelden (>1/10.000 en <
1/1000) voor.

Voor de DNA 2H verrijking moeten de deelnemers 1 g per kilogram gedeutereerd
glucose drinken (opgelost in water in een concentratie van 0.4mg/l), in 12
kleine porties gedurende 6 uur. Dit is 3 tot 11 dagen (tijdspunten verschillen
per deelnemer) voor het daadwerkelijke endotoxine experiment. Intake van
gedeutereerd glucose is al veel vaker gedaan, ook hiervan zijn geen
bijwerkingen bekend.

Per LPS-experiment zal ongeveer 350 ml bloed worden afgenomen.


.