Het effect van een veranderde darmflora door antibiotica op factoren van gewichtsregulatie en insulinegevoeligheid

De relatie tussen microbiota van de darm en overgewicht is gebaseerd op diverse
dierstudies waaruit blijkt dat veranderingen van de darmflora veranderingen in
zowel insulinegevoeligheid als lichaamssamenstelling teweeg brengen.
Recent humaan onderzoek heeft aangetoond dat de samenstelling van de darmflora
verschillend is in obese versus slanke personen, evenals in mensen met type 2
diabetes mellitus versus gezonde personen.
De genoemde dierstudies hebben aangetoond dat een verandering van de
doorlaatbaarheid van de darm, ontstekingsparameters (in het vetweefsel en de
circulatie), het energiegebruik en de opname en verbranding van vetten in de
skeletspier hier mogelijk aan ten grondslag liggen. De mechanismen die een rol
kunnen spelen bij de verandering van insulinegevoeligheid en lichaamsgewicht
zijn echter niet eerder onderzocht de mens.
Het gebruik van antibiotica is een goed gecontroleerde manier om een
verandering teweeg te brengen in de darmflora die ook is toegepast in de
eerdere dierstudies

Het doel van dit onderzoek is het bestuderen van de effecten van een veranderde
darmflorasamenstelling (d.m.v. breed- en smal-spectrum antibiotica vancomycine
en amoxicilline) op de insulinegevoeligheid en het energiegebruik (beide
betrokken bij de regulatie van het lichaamsgewicht).
De uitkomsten van dit onderzoek zullen een zeer belangrijke bijdrage leveren
aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën voor obesitas en type 2
diabetes mellitus.

Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde interventiestudie.

Proefpersonen worden gedurende 7 dagen behandeld met vancomycine (500 mg, 3 maal daags) of amoxicilline (500 mg, 3 maal daags) of placebo

Volgend op de screening, zal de proefpersonen 7 maal naar de universiteit terug
dienen te keren in een periode van 10 weken (totale tijdsbesteding 36 uur).
Tijdens het eerste bezoek (7 uur), zal insulinegevoeligheid bepaald worden
middels een 2 staps hyperinsulinaemische-euglycemische clamp met glucose
tracer, en zal een vetbiopt afgenomen worden. Tijdens bezoek 2 (5 uur) zal de
darmpermeabiliteit bepaald worden dmv een suikerwatertest. Bij bezoek 3 (6
uur) ondergaan proefpersonen een maaltijdtest met stabiele isotopen
gecombineerd met indirecte calorimetrie. Voorafgaand aan- en na afloop van de
maaltijdtest zal er een spierbiopt genomen worden. Aansluitend zal de 7-dagen
durende antibioticakuur gestart worden. Na een wash-out-periode van 36 uur
worden de metingen van bezoek 1, 2 en 3 herhaald in dezelfde volgorde. Na 2
maanden (bezoek 7, 0.5 uur), zal een bloedmonster en een vetbiopt genomen
worden. Gedurende alle bezoeken, met uitzondering van bezoek 7, zal bloed
verzameld worden middels een canule. Tijdens de week vóór en de week ná de
antibioticakuur wordt er gevraagd om gedurende 2 dagen faeces te verzamelen in
daarvoor bestemde bakjes. Ook tijdens het controlebezoek wordt er faeces
ingeleverd.

Venapuncties kunnen soms een locaal hematoom veroorzaken. Sommige
personenervaren een venapuntie als pijnlijk. Ook de vet- en spierbiopten kunnen
een hematoon tot gevolg hebben, en tot enkele dagen na de ingreep stijf en
pijnlijk aanvoelen. In het geval van een spierbiopt ervaren personen deze pijn
als spierpijn. Tijdens de ingreep zelf kan er ondanks locale anesthesie een
drukkende pijn gevoeld worden, vergelijkbaar met de pijn die iemand voelt bij
het stoten tegen een tafelrand.
Ook kan het voorkomen dat de spier enkele dagen enigszins stijf aanvoelt. De
plek van incisie kan een klein litteken achterlaten (* 3 mm voor het vetbiopt
en * 8 mm bij het spierbiopt). Om de kans op een hematoom te minimaliseren
worden diverse maatregelen genomen (drukverband en zwaluwstaartjes).
Het gebruik van antibiotica kan een meer frequente en verdunde stoelgang
veroorzaken. In ongeveer 10% van de gevallen is er sprake van diarree. Door
slechte absorptie van vancomycine in de darm is de kans op systemische
bijwerkingen zeer klein. Echter, gehoorverlies en een verminderde nierfunctie
zijn gemeld, zij het zeer zelden. Eventuele, zeer weinig voorkomende
bijwerkingen van amoxicilline zijn huiduitslag, interstitiële nefritis en
afwijkende bloedwaarden.
Het gebruik van [U13C]-gelabeld palmitaat in de maaltijdtest wordt als niet
gevaarlijk beschouwd omdat palmitaat een van nature voorkomend bestanddeel in
de voeding is. Ditzelfde geldt voor D2-gelabeld glucose bij de
hyperinsulinemische- euglycemische clamp, daar het een natuurlijk isotoop
betreft en geschikt is bevonden voor humaan gebruik. Andere onderzoeken
(suikerwatertest en indirecte calorimetrie) zijn routinematig uitgevoerde
onderzoeken en worden niet als risicovol beschouwd in deze groep proefpersonen.