Een fase I/II open label dosis-escalatie studie naar de veiligheid, tolerabiliteit en pharmacokinetiek van 2-maal daags oraal midostaurine, inclusief evaluatie van preliminaire klinische en pharmacodynamische respons bij kinderen met recidief/refractaire leukemie.

De overlevingskans van kinderen met refractaire of recidief acute lymfatische
leukemie met een herschikking van het MLL-gen (mixed lineage leukemia), of met
refractaire of een 2e recidief acute myeloïde leukemie (AML) met een FLT3
mutatie is slecht, met genezingspercentages die niet meer dan 10-20% bedragen.
Verdere intensivering van de eerste-lijns chemotherapie ter voorkoming van een
recidief is niet mogelijk aangezien dit leidt tot hoge percentages toxische
dood bij deze kinderen. Daarom is er behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe
behandelingsmethoden voor deze subtypes van leukemie die aan de
standaardchemotherapie kunnen worden toegevoegd, zodat primair de
recidive-frequentie kan worden verlaagd, bij voorkeur zonder de toxiciteit te
verhogen.

FLT3-activering speelt een rol bij de ontwikkeling van de verschillende vormen
van leukemie en gaat samen met een slechte uitkomst. De toevoeging van een
doelgericht preparaat tegen FLT3 kan substantiële gunstige therapeutische
effecten bieden zoals is aangetoond bij volwassen AML-patiënten met
FLT3-expressie. Bij MLL in de kinderjaren is sprake van overexpressie van FLT3
bij bijna alle patienten, en bij AML is sprake van activering door
FLT3-mutaties bij een substantieel percentage patiënten. Daarom heeft FLT3
potentieel om een veelbelovend doel voor behandeling te zijn bij deze subvormen
van kinderleukemie. Tot nu toe zijn er nog geen andere FLT3-remmers ontwikkeld
voor gebruik bij kinderen in Europa. In de Verenigde Staten zijn studies
onderweg met het middel CEP701, maar er zijn nog geen resultaten van bekend.

Midostaurine remt een aantal tyrosinekinasen, zoals de klasse
III-tyrosine-eiwitkinase FLT3, en is gedocumenteerd antiproliferatief en
proapoptotisch actief in celsystemen die afhankelijk zijn van de signalering
van gemuteerde FLT3-receptoren en expressie daarvan, of van cellen die
onderhevig zijn aan overexpressie van FLT3. Onderzoeken naar
in-vitrocytotoxiciteit in monsters van kinder-ALL patienten toonden aan dat
cellen van MLL-patiënten ongeveer vijf keer gevoeliger waren voor midostaurine
dan cellen van kinderen met conventionele ALL zonder FLT3 overexpressie. Naast
zijn werking als een op zichzelf staand geneesmiddel [CPKC412 A2104-onderzoek]
kan midostaurine worden gecombineerd met chemotherapeutische
standaardgeneesmiddelen die bij leukemie worden gebruikt en waarmee synergie of
additieve effecten ontstaan [CPKC412 A2106-onderzoek].

Ter ondersteuning van de dosering bij kinderen is een drinkbare oplossing
ontwikkeld. De relatieve biologische beschikbaarheid van de drinkbare oplossing
bleek biologisch vergelijkbaar met de orale capsule bij volwassenen [CPKC412
A2108-onderzoek], zonder dat er een conversiefactor nodig was.

Dit is een fase-I/II-dosisonderzoek bij kinderen waarbij de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek van midostaurine zal worden geëvalueerd bij
kinderen >= 3 maanden en <18 jaar met recidiverende of refractaire vormen van
leukemie, die baat kunnen hebben bij toediening van midostaurine, met inbegrip
van ALL met herschikking van het MLL-gen en FLT3-gemuteerde AML.

Behandeling met alleen midostaurine heeft wellicht potentiële gunstige
therapeutische effecten bij kinder AML-patiënten die vergelijkbaar zijn met de
respons die is waargenomen bij volwassenen met deze ziekte, zoals is aangetoond
in het [CPKC412 A2104-onderzoek], dat is samengevat in hoofdstuk 1.3.4.2. van
het protocol. Een vergelijkbaar effect zou kunnen worden gezien bij gevallen
van MLL, hoewel er geen gegevens over volwassenen zijn om dit te ondersteunen,
aangezien hoge overexpressie van FLT3 zonder mutaties voornamelijk beperkt is
tot ALL bij kinderen.

Gezien het beperkte potentieel van midostaurine om volledige remissie bij
volwassenen met AML te bewerkstelligen zal midostaurine naar verwachting bij
protocollen in de toekomst vooral worden gebruikt in combinatie met
standaardchemotherapie. Dat zal in latere fase-II-onderzoeken naar MLL en AML
nog worden onderzocht. Niettemin zijn er voor die tijd voldoende
achtergrondgegevens nodig over de veiligheid ervan en voorlopige aanwijzingen
dat het als enkelvoudig preparaat actief en werkzaam is. In dit onderzoek
worden slechts een beperkt aantal dosisniveaus onderzocht, op basis van de
beschikbaarheid van gegevens over volwassenen, en worden niet-werkzame
doseringen vermeden. Tevens wordt een Bayesiaans design gehanteerd, om het
aantal kinderen dat geincludeerd moet worden te beperken.

Dit is een niet-geblindeerd fase-I/II-dosisescalatieonderzoek ter bepaling van
de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van tweemaal daagse orale
midostaurine en ter bepaling van de preliminaire klinische en farmacodynamische
respons bij kinderen met recidiverende of refractaire leukemie. De
dosisescalatie zal worden gestratificeerd naar twee leeftijdsgroepen: patiënten
ouder dan 2 jaar en jonger dan 18 jaar, en patiënten van 3 maanden en ouder
maar jonger dan 2 jaar. Daarnaast zullen MLL-ALL en AML apart worden
geanalyseerd. De maximale dosis voor behandeling als monotherapie in de
volwassen populatie is tweemaal daags 100 mg, en in combinatie met
chemotherapie 2dd 50 mg, en daarom zal de maximale dosis midostaurine voor de
kinderen niet meer zijn dan 2dd 60 mg/m2, het equivalent van 2dd 100 mg.
Zodra de maximaal verdraagbare dosis of aanbevolen dose expansie is vastgesteld
voor elk stratum in het deel van de dosisescalatie moeten er wellicht meer
patiënten worden opgenomen in het onderzoek zodat er voor beide indicaties
(AML/MLL) behandeld over alle dosering, in totaal ongeveer 10 patiënten
geincludeerd worden. Een minimum aantal van 10 patiënten per indicatie is
ingesloten en heeft minimaal 1 dosering van midostaurin ontvangen. De
geschiktheidscriteria en -beoordelingen voor patiënten die deelnemen aan deze
dosisuitbreidingfase, zullen dezelfde zijn als die voor de dosisescalatiefase
zijn gebruikt.

Een oriënterende analyse zal ook worden uitgevoerd (zie protocol).

Kinderen zullen oraal worden behandeld met midostaurine (25mg/ml). Zolang zij baat hebben bij de behandeling met dit middel kan het worden gecontinueerd. De response beoordeling vindt elke 2 weken plaats.

De meeste ingrepen zijn standaard in het kader van een kinderoncologische
behandeling.

Patienten kunnen last krijgen van de bijwerkingen van midostaurine, die bij
volwassenen met name uit misselijkheid en braken bestonden. Om die reden wordt
standaard behandeld met anti-emetica. Overige potentiele bijwerkingen zijn
vermoeidheid, hoofdpijn, het ontbreken van eetlust, spijsverteringsstoornis,
diarree, winderigheid en uitdroging. Andere minder voorkomende bijwerkingen van
Midostaurine zijn buikkramp, obstipatie, pijn, jicht, hoge bloeddruk, virale
infectie, uitslag, meer transpireren, urineweginfectie, hoesten, vieze smaak in
de mond, jeuk, meer dromen, duizeligheid en gewrichtspijn.

De extra bloedafnames in het kadervan de studie zullen plaatsvinden uit de
centrale lijn die deze patienten reeds hebben.