Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch, prospectief fase-II/III-onderzoek naar de optimale dosering van subcutaan toegediend atacicept bij proefpersonen met een recente opvlamming van systemische lupus erythematodes (SLE).

SLE is een chronische, meestal levenslange, mogelijk fatale auto-immuunziekte
gekenmerkt door onvoorspelbare verslechteringen and achteruitgang met
veelvormige klinische verschijningen. Bij SLE zijn met name gewrichten, de
huid, de nieren, de hersenen, de vliezen van de organen, de longen, het hart en
het spijsverteringskanaal betrokken. De aanwezigheid van de anti-dubbelstrengs
DNA antilichamen is een kenmerk van deze ziekte. Zowel door studies bij dieren
als bij mensen wordt gesuggereerd dat BLyS en APRIL een belangrijke rol spelen
bij SLE.
De oorzaak van de ziekte is nog onbekend. Genetische aanleg, geslachtshormonen
en omgevingsfactoren lijken bij te dragen aan de verstoorde immuun respons die
kenmerkend is voor de ziekte.
De oorsprong van de afweerstoffenproduktie tegen lichaamseigen cellen bij SLE
is onduidelijk, maar er wordt gedacht aan een proces gestuurd door antigenen,
welke gekenmerkt wordt door een verstoring van het immuunsysteem. Deze
verstoring van het immuunsysteem heeft overgevoelige B-cellen tot gevolg en
resulteert in de produktie van anti-lichamen en immuuncomplexen die chronische
ontstekingen en orgaanschade veroorzaken. De meeste SLE patienten hebben
klachten waarbij de huid en gewrichten betrokken zijn. Een algemeen voorkomende
klacht is een lichtgevoelige uitslag, die vaak samen gaat met haaruitval.
Gewrichtspijn en gewrichtsontstekingen zijn ook veel voorkomend. Patienten
kunnen koorts hebben waarbij een bepaald orgaan betrokken is, zoals
inflammatoire serositis, glomerulonefritis, neuropsychiatrische verstoringen of
hematologische aandoeningen (d.w.z. auto-immuun hemolytische bloedarmoede of
thrombocytopenia).
Er is een sterke behoefte aan nieuwe behandelingen met verbeterde risk-benefit
verhoudingen die invloed hebben op de kenmerken van SLE en op de algemene
kwaliteit van leven van de patienten. Nieuwe therapeutische middelen voor SLE
moeten daarom de behoefte aan corticosteroiden en immuunsuppressieve middelen
verminderen, orgaanschade onder controle houden, mortaliteit verminderen,
kwaliteit van leven verbeteren, en daarbij zo min mogelijk bijwerkingen
veroorzaken.
Er wordt verwacht dat de behandeling van SLE patienten met atacicept het aantal
B-cellen zal verminderen en dus ook de hoeveelheid anti-dubbelstrengs DNA
antilichamen. Op deze manier zal er een verbetering optreden van ziekte
progressie en overleving zoals gezien in muizen-modellen.

PRIMAIR
Het evalueren van de werkzaamheid van atacicept vergeleken met placebo bij de
preventie van opvlammingen bij proefpersonen met SLE.

SECUNDAIR
• Het evalueren van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van atacicept
bij behandelde proefpersonen met SLE.
• Het bevestigen van de optimale dosis atacicept bij de behandeling van
proefpersonen met SLE.
• Het verkrijgen van meer informatie over het effect van atacicept op markers
specifiek voor het werkingsmechanisme van atacicept en de correlatie van die
markers met ziekteactiviteit/ziekteprogressie.
• Het nader typeren van de farmacokinetische (FK) en farmacodynamische (FD)
profielen van atacicept.
• Het identificeren van genetische en genomische variaties gerelateerd aan
geneesmiddelrespons en de correlatie van die variaties met
ziekteactiviteit/ziekteprogressie.

Voor dit fase-II/III-onderzoek worden proefpersonen met SLE geworven die aan
ten minste 4 van de 11 American College of Rheumatology- (ACR-)criteria voldoen
en die een ziektegeschiedenis van ten minste zes maanden hebben. In aanmerking
komende proefpersonen moeten bij screening actieve SLE hebben met ten minste
één BILAG A- of B-score (exclusief een enkele B als gevolg van hematologische
waarden) waarvoor wijziging van de dosis corticosteroïden nodig is, en positief
voor antinucleaire antilichamen zijn.
De proefpersoon begint aan de initiële opvlammingbehandelingsperiode en wordt
behandeld met corticosteroïden volgens in het protocol gedefinieerde regimes
(doses prednison als in de tabel in rubriek 6.2.1 of equivalente doses van een
ander corticosteroïd conform bijlage J). De BILAG-score wordt 10 weken na
aanvang van de behandeling met corticosteroïden beoordeeld. Als de proefpersoon
binnen maximaal 10 weken opknapt van BILAG A of B naar BILAG C of D en als
zijn/haar dosis steroïden gedurende 2 weken na waarneming van de
BILAG-verbetering stabiel op 7,5 mg prednison of het equivalent daarvan blijft
dan wordt nogmaals een BILAG-beoordeling uitgevoerd. Als uit deze beoordeling
geen BILAG A of B blijkt dan komt de proefpersoon in aanmerking voor
randomisatie. Proefpersonen die niet aan al deze criteria voldoen, worden uit
het onderzoek teruggetrokken. Proefpersonen die in de initiële
opvlammingbehandelingsperiode nieuwe BILAG A- of B-opvlammingen hebben, worden
eveneens teruggetrokken.
Aan het eind van deze ongeveer 13 weken durende periode en na bevestiging van
voortdurende geschiktheid voor deelname aan het onderzoek worden de
proefpersonen in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd ingedeeld in een groep
die een van de twee doseringen atacicept of de placebo krijgt in de vorm van
subcutane (s.c.) injecties.
De behandelingsperiode bestaat uit een initiële oplaadperiode van 4 weken,
waarin de toegewezen dosis atacicept of placebo tweemaal per week wordt
toegediend, gevolgd door een onderhoudsperiode van 48 weken, waarin de
toegewezen dosis (75 mg, 150 mg of placebo) eenmaal per week wordt toegediend.
Als gevolg van amendement 6 en de safety issue is besloten om de 150 mg arm te
stoppen. Alle patienten die 150 mg kregen zijn gedeblindeerd en gestopt en
momenteel zijn er alleen patienten met placebo en 75 mg nog actief op
studiemedicatie.
De proefpersonen worden beoordeeld vóór dosistoediening op onderzoeksdag 1
(OD1, gedefinieerd als de dag van eerste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel) en vervolgens aan het begin van week 2, 4, 8, 12, 16,
20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 en 52. Er vinden drie follow-upbezoeken plaats
in respectievelijk week 56, 64 en 76 (4, 12 en 24 weken na de laatste dosis).
Bij een subgroep proefpersonen in geselecteerde centra worden flowcytometrische
analyses van B-celsubsets, T-cellen, NK-cellen in perifeer bloed uitgevoerd om
de effecten van atacicept op deze celpopulaties te bepalen. Bij deze
proefpersonen (50 uit elke behandelgroep, inclusief placebo) vindt ook
monsterafname voor farmacokinetische analyse plaats. Alle proefpersonen in de
deelnemende centra verlenen toestemming voor deze procedures; registratie van
de proefpersonen die deel uitmaken van de subgroep vindt plaats door de
centrale randomisatiedienst van het onderzoek.
Bij verdenking op een opvlamming dient een BILAG-beoordeling te worden
uitgevoerd. Als na een BILAG-beoordeling een BILAG A- of B-opvlamming wordt
bevestigd, worden de voor week 24 geplande beoordelingen uitgevoerd.
Proefpersonen die na randomisatie een opvlamming krijgen, kunnen worden
behandeld met extra corticosteroïden (tot een maximum dosis als beschreven in
rubriek 6.2.1), NSAID*s en een lokale behandeling, en blijven in het onderzoek,
mits de opvlammingbehandeling na randomisatie binnen 12 weken na aanvang wordt
voltooid. Als de patiënt na deze opvlammingbehandeling na randomisatie niet kan
worden teruggebracht naar het behandelregime dat hij/zij bij randomisatie
kreeg, moet de patiënt de onderzoeksmedicatie staken en ondergaat hij/zij de 3
follow-upbezoeken als beschreven in rubriek 6.2.5.

Hiervoor verwijzen wij graag naar de study flowchart in het protocol, pagina 114/115 en pagina 58 (dosage and administration).

In een klinisch onderzoek zoals deze kan niet ieder risico en bijwerking
voorspeld worden. Iedereen kan verschillend reageren op een
onderzoeksgeneesmiddel. U kunt bijwerkingen hebben of een risico hebben op
klachten, ziekten of complicaties die niet van te voren kunnen worden voorspeld
door uw onderzoeksarts en de sponsor van dit onderzoek. .
Als er bijwerkingen gebeuren dan dient u direct de onderzoeksarts te
informeren.
Atacicept gaf weinig bijwerkingen toen het in kleinschalige onderzoeken werd
getest bij gezonde, mannelijke vrijwilligers en bij mensen met kanker,
reumatoïde artritis (RA) en SLE. De maximale enkele dosis die met subcutane
injectie (onder de huid) is getest is 630 mg, en met intraveneuze injectie (in
een ader) 1260 mg.
Over het algemeen hebben ongeveer 800 personen ten minste één injectie
atacicept gehad met een maximale behandelduur van 8,5 maanden in afgeronde
klinisch onderzoeken (inclusief patiënten met systemische lupus erythematosus,
lupus nefritis, multiple sclerose, reumatoïde artritis, oogzenuwontsteking,
multipel myeloom, non-Hodgkin lymfoom en B-cel chronische lymfatische
leukemie).
Sommige patiënten die behandeld zijn met atacicept voor systemische lupus
erythematosus hebben roodheid en pijn op de injective plaats ervaren. Dit waren
milde of matige reacties.
De behandeling met atacicept leidt ook tot een daling van het aantal cellen van
het afweersysteem, genaamd B-cellen, en in een verlaging van het antilichaam
(ook wel immunoglobuline genoemd) gehalte in het bloed. Beide effecten worden
verwacht belangrijk te zijn bij de mannier waarop atacicept helpt bij de
behandeling van bepaalde ziektes.
Omdat de antilichamen en B-cellen ook belangrijk zijn bij het helpen van uw
lichaam om infecties te bestrijden, is er een verhoogde kans op milde of matige
bovenste luchtweginfecties tijdens de behandeling met atacicept.
Sommige bijwerkingen van atacicept zijn waargenomen in patiënten met andere
ziekten die met atacicept behandeld worden. Deze bijwerkingen lijken tot nu toe
niet atacicept-gerelateerd te zijn in patiënten met systemische lupu
erythematosus. Het gaat om de volgende bijwerkingen:
In patiënten met multiple sclerose veroorzaakte de atacicept behandeling een
verhoging in de multiple sclerose ziekte activiteit. Multiple sclerose is een
ziekte dat het centrale zenuwstelsel aantast, wat schade veroorzaakt aan de
buitenste laag dat om de zenuwcellen heen zit (genaamd myeline). Dit proces
heet demyelinisatie. Daarom kunt u niet in deze studie meedoen als u een
demyeliniserende aandoening heeft of heeft gehad zoals multiple sclerose of
oogzenuwinfectie. Uw onderzoeksarts kan u meer informatie geven als dat nodig
is.

Informatie van eerdere onderzoeken suggereren ook dat blootstelling aan
atacicept het risico op allergische angio-oedeem verhoogd (opzwellen van de
lippen, het gezicht, mond of keel wat kan gebeuren binnen enkele minuten of
uren en kan in verband worden gebracht met andere allergische reacties zoals
urticaria). Als u zo*n reactie ervaart of een andere allergische reactie heeft,
dan dient u te stoppen met atacicept injecteren en zo snel mogelijk medische
hulp in te roepen.


Mogelijke risico's
Een mogelijk risico is een bijwerking waarvan nog niet vastgesteld is of deze
in verband kan worden gebracht met atacicept. Als er bijwerkingen zoals
hieronder vermeld gebeuren dan dient u direct de onderzoeksarts te informeren.

Twee personen in deze studie wie de hoge dosering van atacicept hebben gehad
(150 mg) zijn overleden na een ernstige infectie van de longen
(longontsteking). Deze hoge dosering is nu gestopt (dit betekent dat patienten
op dit moment geen 150 mg atacicept meer krijgen). Maar er kan niet worden
uitgesloten dat blootstelling aan een dosis van atacicept het risico op een
soortgelijke ernstige infectie verhoogd. Vanwege het effect van atacicept op
antilichamen en B-cellen is bij behandeling met atacicept het risico op
infecties verhoogd, inclusief infecties naar aanleiding van een vaccinatie.

Als u merkt dat u klachten van een infectie heeft, het maakt niet uit hoe mild
deze infectie is, zoals koorts, hoest, kortademigheid, verstopte neaus,
hoofdpijn, spier en gewrichtspijn, diarree, griep-achtige klachten, overgeven
of ieder ander klacht van een infectie, dan is het belangrijk dat u uw
onderzoeksarts onmiddellijk inlicht en snel en juist wordt behandeld. U dient
te stoppen met het injecteren met het onderzoeksgeneesmiddel totdat uw arts uw
gezondheid goed heeft kunnen controleren. Zie ook de paragraaf onder
behandelperiode hoe u infecties kunt voorkomen en wat u moet doen in het geval
dat u opgenomen wordt in het ziekenhuis tijdens het onderzoek.



In een eerder onderzoek met als proefpersonen patiënten met ernstige, actieve
lupus nefritis, een ontsteking van de nieren die leidt tot eiwitverlies via de
urine, bleken drie van de vier patiënten die atacicept in combinatie met een
andere pas gestarte behandeling, bestaande uit MMF (ook Cellcept of
mycofenolaat-mofetil genoemd) en cortocosteroiden kregen, lage concentraties
immunoglobulinen (antistoffen) te hebben. Twee van deze patiënten ontwikkelden
een ernstige infectie van de longen (pneumonie ofwel longontsteking).
Als u aan dit onderzoek meedoet, worden uw concentraties antistoffen in de
eerste maand om de twee weken getest en daarna eenmaal per maand.
Als uw concentraties antistoffen te laag worden, wordt uw onderzoeksarts
hiervan op de hoogte gesteld en wordt u teruggetrokken uit het onderzoek. Als u
koorts krijgt of last van hoesten, kortademigheid, griepverschijnselen of pijn
op de borst, moet u contact opnemen met uw onderzoeksarts, omdat dit tekenen
kunnen zijn van longontsteking.
Bovendien moet u het aan uw arts melden als u momenteel een geneesmiddel met de
naam Cellcept, MMF of mycofenolaat-mofetil gebruikt. Dit geneesmiddel is
tijdens dit onderzoek niet toegestaan.

Sommige ernstige allergische reacties kunnen gerelateerd zijn met atacicept.
Dit kan duizeligheid veroorzaken, lage bloeddruk (verlies van bewustzijn is
mogelijk als de bloeddruk zeer laag is), moeilijk kunnen ademhalen en slikken,
hartkloppingen, buikpijn en braken. Directe medische hulp is nodig, aangezien
ernstige allergische reacties levensbedreigend kunnen zijn. Als u denkt dat u
een allergische reactie heeft dan moet u direct medische hulp inroepen.
Behandeling met atacicept kan de kans op duizeligheid, evenwichtsproblemen of
andere oor aandoeningen veroorzaken. Hiervan kunt u duizelig worden en uw
evenwicht verliezen. Als u zulke aandoeningen krijgt dan kunt u niet rijden of
machines bedienen.
Resultaten van eerdere onderzoeken suggereren dat acacicept het risico op
nieuwe verstoringen in hartslag kan verhogen. Als u dat ontwikkeld, dient u zo
snel mogelijk contact op te nemen met uw onderzoeksarts of studie centrum
personeel.
Doordat atacicept het afweersysteem veranderd, is er mogelijk een risico op
nieuwe autoimmuun ziekten of verergering van al bestaande auto-immuun ziekten.
Maar tot nu toe is dit nog niet waargenomen in eerdere SLE onderzoeken.

In andere eerder uitgevoerde onderzoeken, zijn zeer zeldzame bijwerkingen van
kanker waargenomen in personen die behandeld zijn met atacicept voor reumatoïde
artritis, systemische lupus erytrematosus en multiple sclerose. De mogelijke
onderdrukking van het afweersysteem door atacicept kan het risico op tumoren
vergroten. Maar tot nu toe is het verband tussen atacicept en tumoren niet
aangetoond.

Omdat er nog niet zo veel proefpersonen zijn behandeld met atacicept, en deze
proefpersonen pas een relatief korte tijd gevolgd zijn, zijn de bijwerkingen op
lange termijn van het gebruik van atacicept nog niet bekend.


De onderzoeksprocedures bestaan uit twee röntgenonderzoeken van de borst en
bloedafnames op regelmatige tijden; deze procedures gaan gepaard met enige
kleine risico's.
Voor de standaard röntgenfoto van de borst wordt u blootgesteld aan een kleine
hoeveelheid straling. De blootstelling aan straling is zeer gering; u ontvangt
evenveel straling als u normaal in minder dan 2 weken van natuurlijke bronnen
(zoals de zon) krijgt.
Bij elk van de 21 controlebezoeken wordt er bloed afgenomen. Er worden een
aantal laboratoriumonderzoeken uitgevoerd (verschillende tests, afhankelijk van
het bezoek). Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheden afgenomen bloed,
verspreid over de hele onderzoeksperiode, bij u enige schade zullen
veroorzaken. De naalden die worden gebruikt om bloed af te nemen, kunnen
plaatselijk pijn, blauwe plekken en zwellingen veroorzaken. Sommige patiënten
kunnen zich ook licht in het hoofd voelen, of last hebben van duizeligheid,
flauwvallen (zelden) of plaatselijke infecties. Uw onderzoeksarts kan het nodig
vinden dat u, voor uw eigen veiligheid, vaker bloedonderzoeken laat uitvoeren
dan alleen tijdens de geplande controlebezoeken. Hij/zij zal het u laten weten
als dit nodig wordt.
Een ECG (hartfilmpje, om uw hart te controleren) en het meten van uw bloeddruk,
hartslag en lichaamstemperatuur zijn veilige procedures, en het is niet
waarschijnlijk dat deze ongemak veroorzaken.
In een farmaceutisch onderzoek als dit, kan niet elk risico of elke bijwerking
worden voorspeld. Iedereen kan anders reageren op een test, geneesmiddel of
procedure. U kunt een bijwerking krijgen of kans hebben op verschijnselen,
ziekten en/of complicaties die niet konden worden voorspeld door de
onderzoeksarts of door de makers van atacicept.