Vroegmonitoring van trastuzumab +/- pertuzumab therapie met 18F-choline PET/CT in patiënten met op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom.

Trastuzumab (Herceptin) aldanniet in combinatie met pertuzumab (Perjeta) wordt
adjuvant gebruikt samen met docetaxel (Taxotère) bij de behandeling van
HER2/neu receptorpositief op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom (M+).
Therapiemonitoring vindt op dit moment plaats met behulp van conventionele
morfologische technieken: CT. In de regel wordt na 12 weken behandeling een
eerste CT onderzoek afgesproken en vergeleken met het uitgangsonderzoek. Dan
wordt vastgesteld of de afmetingen van de targetlaesies zijn afgenomen onder
invloed van de ingestelde therapie (morfologische RECIST criteria). Indien
hiervan geen sprake is, dient de ingestelde therapie te worden heroverwogen.
Ondertussen is de patiënt wel 12 weken behandeld met een ineffectieve therapie,
die bijwerkingen heeft. Zo hebben trastuzumab en pertuzumab cardiotoxiciteit
als belangrijkste mogelijke bijwerking. Mede in het licht van deze mogelijk
ernstige bijwerkingen is het wenselijk in een eerder stadium dan pas na 3
maanden vast te stellen of de ingestelde therapie wel effectief is. Bij deze
zogenaamde vroege monitoring van de ingestelde therapie komen nucleair
geneeskundige technieken om de hoek kijken, die in tegenstelling tot CT niet
morfologisch maar functioneel van aard zijn. PET/CT is een hibride techniek die
het beste van beide werelden (morfologisch en functioneel) in zich verenigt.
Met behulp van PET/CT is het waarschijnlijk mogelijk reeds na 2 of 3 weken vast
te stellen of een ingestelde therapie aanslaat.

[11C]-choline is een radiotracer van het choline fosfolipide metabolisme in
celmembranen. Choline is een essentieël aminozuur dat nodig is voor de synthese
van fosfolipiden in de celmembraan. Choline metabolisme heeft anabole en
katabole pathways. Normaal zijn deze pathways in balans, echter in snel delende
tumorcellen is de anabole pathway dominant, wat als basis dient voor
beeldvorming met [11C]-choline PET/CT. In HER2/neu receptor positief
mammacarcinoom is er goede uptake van [11C]-choline, die lijkt af te nemen
onder invloed van behandeling met trastuzumab in klinisch responderende
patiënten. Hiermee lijkt [11C]-choline een ideale radiotracer voor vroege
monitoring van metabole tumorrespons op ingestelde therapie m.b.v. trastuzumab
en pertuzumab.

Gebruik van het zeer kort (20 minuten) levende label [11C] vraagt echter wel om
PET/CT faciliteiten vlakbij de cyclotron waar de tracer wordt geproduceerd. Het
label [18F] heeft dit nadeel niet omdat het een langere halfwaardetijd heeft
(ca. 2 uur), hetgeen transport naar een locatie op enige afstand van de
productieplaats mogelijk maakt. [18F]-choline is een commercieël verkrijgbare
radiotracer, die thans routinematig wordt gebruikt bij stadiëring en
restadiëring van prostaatcarcinoom. Toepassing bij patiënten met mammacarcinoom
is tot op heden beperkt beschreven, maar lijkt goed mogelijk omdat de
biodistributie van [18F]-choline en [11C]-choline vrijwel identiek is.

Gezien de beperkte ervaring met [18F]-choline PET/CT bij patiënten met
mammacarcinoom is het de bedoeling om eerst in een pilotstudie bij een beperkt
aantal patiënten te onderzoeken of ook de uptake van [18F]-choline al na 2 tot
3 weken afneemt onder invloed van behandeling met trastuzumab, docetaxel en
facultatief ook in combinatie met pertuzumab in morfologisch (na 12 weken op
CT) responderende patiënten en of zo in een vroeg stadium responders van
non-responders kunnen worden onderscheiden. Vervolgens kan met behulp van de
resultaten van de pilotstudie een definitieve studie worden opgezet met
voldoende aantallen patiënten om een goede voorspellende cutoff waarde te
kunnen vaststellen voor de benodigde afname van de [18F]-choline uptake om te
kunnen spreken van een goede respons.

In deze pilotstudie wordt onderzocht of de uptake van [18F]-choline al na 2 tot
3 weken afneemt onder invloed van behandeling met trastuzumab, docetaxel en
facultatief ook in combinatie met pertuzumab in morfologisch (na 12 weken op
CT) responderende patiënten en of zo in een vroeg stadium responders van
non-responders kunnen worden onderscheiden.

Het betreft een prospectieve pilotstudie die kan worden ingepast in het
gebruikelijke diagnostische en therapeutische traject van patiënten met op
afstand gemetastaseerd HER2/neu receptorpositief mammacarcinoom. Patiënten
zullen een uitgangs-[18F]-choline PET/CT studie ondergaan (PET/CT No. 1), die
na 2 tot 3 weken behandeling met trastuzumab, docetaxel en facultatief ook
pertuzumab herhaald zal worden in het kader van vroege therapiemonitoring
(PET/CT No. 2). De uitgangs-[18F]-choline PET/CT studie kan worden gecombineerd
met de diagnostische uitgangs CT bij a priori zeer sterke verdenking op
afstandsmetastasen. Patiënten zullen uiteraard vooralsnog volgens bestaande
criteria worden geëvalueerd en behandeld.
Het is de bedoeling te komen tot een totaal van 20 evalueerbare patiënten, die
het hele onderzoeksprotocol hebben doorlopen. Rekening houdend met tussentijdse
uitval is de verwachting dat in totaal circa 45 PET/CT onderzoeken zullen
worden uitgevoerd bij circa 23 patiënten.
Er kan een inschatting worden gemaakt van de te verwachten studieduur aan de
hand van historische incidentiecijfers van op afstand gemetastaseerd HER2/neu
receptorpositief mammacarcinoom in de deelnemende ziekenhuizen. In de Reinier
de Graaf Groep te Delft, het Catharina ziekenhuis te Eindhoven en het NKI/AVL
te Amsterdam zullen zowel patiënten worden geïncludeerd als de PET/CT
onderzoeken bij deze patiënten plaatsvinden. In het Bronovo ziekenhuis te Den
Haag zullen alleen patiënten worden geïncludeerd. De PET/CT onderzoeken zullen
bij deze patiënten worden uitgevoerd in de Reinier de Graaf Groep te Delft.
Aldus is de verwachting dat de 45 onderzoeken kunnen worden uitgevoerd in een
tijdsbestek van twee jaar. Planning is de studie opnieuw te starten in november
2013.

De extra belasting voor de patiënten bestaat uit het ondergaan van twee
additionele onderzoeken waarvoor patiënten uit het Bronovo ziekenhuis naar
Delft moeten reizen en waarbij een intraveneuze toegangsweg moet worden
aangelegd. Voor de patiënten uit de andere ziekenhuizen geldt dat de
additionele onderzoeken in het eigen ziekenhuis kunnen plaatsvinden.Bij sterke
a priori verdenking op afstandsmetastasen kan het eerste onderzoek worden
gecombineerd met routine diagnostisch CT onderzoek, waarvoor toch al een
intraveneuze toegangsweg moet worden aangelegd.
Het radiofarmacon [18F]-choline, dat zal worden gebruikt voor de beide PET/CT
studies, wordt toegediend in zeer lage speurdoseringen, waarvan geen nadelige
bijwerkingen mogen worden verwacht.
Wel gaat PET/CT onderzoek gepaard met radioactieve straling. De in de
literatuur gerapporteerde lichaamsstralenbelasting (effectieve dosis
equivalent) van een [18F]-choline PET studie bedraagt ca. 10 mSv. In deze
studie uit 2002 werd aanzienlijk minder gevoelige PET apparatuur gebruikt dan
tegenwoordig. Met de huidige moderne apparatuur kan met ca. 40% van de in 2002
gebruikelijke doseringen worden volstaan. De lichaamsstralenbelasting komt dan
op ca. 4 mSv per studie en 8 mSv voor een studie inclusief low dose CT
(PET/CT). In geval van een uitgangsonderzoek en een tweede onderzoek in het
kader van vroege therapiemonitoring komt de totale extra
lichaamsstralenbelasting op 16 mSv. Ter vergelijking: de stralenbelasting van
een diagnostische CT bedraagt afhankelijk van het gekozen protocol 8 tot 20 mSv
per scan. De genoemde extra lichaamsstralenbelasting van 16 mSv leidt mogelijk
tot een verhoging van het risico op het ontwikkelen van een tweede tumor bij de
deelnemende patiënten. De te verwachten latentietijd van een dergelijk effect
is echter veel langer dan de gemiddelde levensverwachting van patiënten met op
afstand gemetastaseerd mammacarcinoom.