Systemische therapie met of zonder up front chirurgie bij primair gemetastaseerde borstkanker (SUBMIT, BOOG 2010-05)

Patiënten met borstkanker worden in principe operatief behandeld als zij geen
afstandsmetastasen hebben. Echter bij 5% van alle patiënten met borstkanker is
er sprake van primair gemetastaseerde ziekte (de patiënt presenteert zich met
afstandsmetastasen ten tijde van de initiële diagnose). Omdat gemetastaseerd
mammacarcinoom wordt beschouwd als een ongeneeslijke ziekte, worden patiënten
palliatief behandeld. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van systemische therapie.
Chirurgie van de mammatumor wordt alleen uitgevoerd als er sprake is van een
symptomatische tumor. Er is tot op heden altijd gedacht dat zo gauw er
metastasen zijn ontstaan, lokale therapie geen overlevingsvoordeel geeft.
Echter, patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinoom hebben mogelijk wel
baat bij een operatieve verwijdering van de mammatumor, in de vorm van een
langere overleving.

Recent retrospectief onderzoek bij patiënten met primair gemetastaseerd
mammacarcinoom laat zien dat een (radicale) resectie van de mammatumor de
overleving van deze patiënten verbetert. De hazard ratio*s voor overleving
variëren van 0,47 tot 0,71 in het voordeel voor patiënten die chirurgische zijn
behandeld. In studies waar ook onderzoek is gedaan naar chirurgische
resectievlakken, bleek dat het overlevingsvoordeel alleen zichtbaar of groter
was als er sprake was van een radicale resectie.

In deze retrospectieve studies kunnen verschillende potentiële confounders
worden geïdentificeerd, zoals leeftijd, de locatie van de metastasen en
radicale resectie. De meeste studies corrigeren voor leeftijd, hormonale
receptorstatus en de lokatie van de metastasen, echter bijna geen enkele studie
corrigeert voor factoren zoals comorbiditeit en de selectie criteria voor een
chirurgische behandeling.

Drie recente studies laten zien dat verschillende vormen van bias mogelijk
zorgen voor het geobserveerde verschil in overleving tussen patiënten die wel
en niet behandeld worden met een mammaoperatie. Het gaat onder andere om stage
migration bias, case selection bias en coderingsfouten gebaseerd op het
retrospectieve karakter van de studies.

Gezien het resultaat van de literatuur tot nu toe is het niet mogelijk een
antwoord te geven op de vraag of chirurgie van de mammatumor bij patiënten met
primair gemetastaseerd mammacarcinoom effect heeft op de overleving. Om deze
vraag te beantwoorden is het gewenst om een gerandomiseerd onderzoek
(randomized controlled trial, RCT) uit te voeren.

In zo een onderzoek zal effectieve lokale therapie, dat wil zeggen een radicale
resectie van de mammatumor, uitgevoerd moeten worden (in de groep patiënten die
randomiseert voor een up front chirurgische behandeling) waarbij het
studieprotocol flexibiliteit met betrekking tot de verschillende systemische
therapieën moet toestaan.

Het doel van het onderzoek is het testen van de volgende hypotheses:

I Up front chirurgie bij patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinoom
(M1), resulteert in een verbetering van de twee jaarsoverleving in vergelijking
met de overleving die wordt behaald met palliatieve systemische therapie
gevolgd door uitgestelde lokale behandeling of systemische therapie alleen.

II De lokale controle van de tumor is bij patiënten die behandeld worden met
up front chirurgie van de mammatumor beter in vergelijking met de patiënten die
worden behandeld met palliatieve systemische therapie gevolgd door uitgestelde
lokale behandeling of systemische therapie alleen.

III Betere lokale controle, door up front chirurgie, resulteert in een betere
kwaliteit van leven in deze patiëntengroep, in vergelijking met patiënten die
worden behandeld met palliatieve systemische therapie gevolgd door uitgestelde
lokale behandeling of systemische therapie alleen.

Met een nevenstudie wordt onderzocht of de ER and HER2 status van circulerende
tumor cellen een voorspellende waarde hebben voor de werking van chemo- of
hormoon therapie.

Deze studie betreft een multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek,
waarvoor 516 patiënten nodig zijn.

Patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinoom, waarbij de diagnose is
gesteld door middel van een biopsie, kunnen worden geïncludeerd in de studie.
Oestrogeen- en progesteronreceptor status en HER2Neu status moeten bekend zijn.

Screening naar metastasen moet plaatsvinden bij de volgende patiënten:
patiënten met een T2 tumor > 3 cm, patiënten met een T3 of T4 tumor en/of
patiënten met klinisch pathologische klieren in de axilla.

Patiënten met een T1-T3 en een resectabele T4 tumor worden gerandomiseerd voor
wel of geen chirurgie van de primaire tumor.

Patiënten randomiseren voor up front chirurgie van de mammatumor (up front
surgery; UFS), gevolgd door behandeling met systemische therapie of zij
randomiseren voor systemische therapie (ST) eventueel gevolgd door uitgestelde
lokale behandeling.
1. Up front chirurgie (UFS) gevolgd door systemische therapie (groep A)
2. Systemische therapie (ST) eventueel gevolgd door lokale behandeling van de
mammatumor (groep B)

Patiënten die randomiseren voor chirurgie worden behandeld met een in opzet
radicale resectie van de mammatumor. Daarnaast worden alle patiënten *according
to local practice* behandeld met systemische therapie.

In het geval van lokale progressie kunnen alle patiënten behandeld worden met
lokale therapie (chirurgie/radiotherapie) om locale controle te verkrijgen.

Het doel van dit onderzoek is het bepalen van het effect van up front chirurgie van de mammatumor op de overleving bij patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinoom. Afhankelijk van randomisatie zal de helft van de proefpersonen chirurgie van de primaire tumor ondergaan. Randomisatie: A. Up front chirurgie (UFS) gevolgd door systemische therapie B. Systemische therapie (ST) eventueel gevolgd door uitgestelde lokale behandeling van de mammatumor Up front chirurgie: Aan de hand van patiënt- en tumorkenmerken zal een lumpectomie of een mastectomie worden uitgevoerd. Beide typen zijn geoorloofd, zolang er gestreefd wordt naar een radicale resectie. In deze studie is de definitie van een radicale resectie dat er vrije resectie randen zijn met betrekking tot de invasieve component van de tumor. In het geval van een niet-radicale resectie zijn er vier opties; het uitvoeren van een re-excisie of een mastectomie (dit heeft de voorkeur in de UFS groep), behandeling met radiotherapie of accepteren dat er een niet-radicale resectie heeft plaatsgevonden. Deze beslissing kan gemaakt worden door de behandelend arts, hij of zij is niet gebonden aan regels in het protocol. Zo nodig kan de radiotherapie worden uitgesteld tot na de eerste volledige behandeling met chemotherapie. Tegelijkertijd behandelen met zowel radiotherapie en chemotherapie is niet toegestaan in verband met te verwachten ernstige toxiciteit. De beslissing om een eventuele lymfeklierdissectie uit te voeren wordt overgelaten aan de behandelend arts, maar dit wordt streng aanbevolen als er sprake is van palpabele (en tumor positieve) lymfeklieren in de axilla. In het geval van lokale progressie is lokale behandeling op een ander moment dan gepland (waarbij gepland = up front of na 5-6 maanden na systemische therapie) om lokale controle te verkrijgen toegestaan. Lokale progressie is gedefinieerd als progressie van de primaire tumor gedurende systemische therapie, waardoor de tumor wondproblemen of ulceraties kan veroorzaken. Om dit te voorkomen, moet lokale behandeling worden overwogen. In het geval van oligometastasen kan chirurgische behandeling of (stereotactische) radiotherapie worden overwogen na systemische therapie (na 5-6 maanden). Als laatste moet genoemd worden dat chirurgie van de mammatumor in zekere zin een nieuwe behandeling is voor patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinoom, maar dat mammachirurgie de gangbare behandeling is voor patiënten zonder afstandsmetastasen. Medisch gezien is het een relatief kleine ingreep met weinig kans op complicaties en een zeer kleine kans op ernstige complicaties.

De extra belasting die de proefpersonen zullen ervaren in poliklinische
controles en het invullen van vragenlijsten wordt als volgt ingeschat:

Polibezoek: vragen over onderzoek,
inclusie, baseline criteria, randomisatie 30 min.

1/2e van de patiënten: preoperatief, operatie,
controle na operatie, PA uitslag 60 min. + opname (72 uur)

8 x Kwaliteit van leven formulier invullen 80 min.
________

Totaal: 170 min. + mgl opname voor operatie

De rest van de behandeling en poliklinische controles zijn standaard bij
patiënten met primair gemetastaseerd mammacarcinomen, en zouden de
proefpersonen ook ondergaan als zij niet aan het onderzoek zouden deelnemen.

Indien de patient toestemming geeft voor het nevenonderzoek wordt tijdens een
routine vena punctie 20 ml extra bloed afgenomen.

Het risico wat de patiënten zullen lopen is reeds beschreven bij vraag E9 (Geef
aan welke risico*s er voor proefpersonen zijn verbonden aan deelname aan het
onderzoek.) De proefpersonen die randomiseren voor chirurgie van de mammatumor
zullen dezelfde risico's lopen als patiënten die chirurgisch behandeld worden
in verband met een mammacarcinoom zonder afstandsmetastasen. Het betreft
hierbij de kans op een nabloeding en/of een wondinfectie en het ontstaan van
een hematoom of seroom postoperatief. Daarnaast is er sprake van de algemene
risico*s die gepaard gaan met het geven van anesthesie gedurende de operatie.
Een borstoperatie is medisch gezien een relatief kleine ingreep met weinig kans
op complicaties en zeker een zeer kleine kans op ernstige complicaties.