Een open-label, gerandomiseerde, multi-center, vergelijkende fase-II-onderzoek naar op bevacizumab gebaseerde therapie (Avastin) bij pediatrische patiënten met recent vastgesteld supratentoriaal, infratentoriaal cerebellair of pedunculair hooggradig glioom.

De biologische onderbouwing voor de toevoeging van een anti-angiogeen middel
als bevacizumab is zeer sterk voor HGG bij kinderen en volwassenen met
dergelijke tumoren. Resultaten van studies bij volwassenen met terugkerende
glioblastoma zijn veelbelovend en hebben geleid tot grote fase 3 studies in dit
gebied. In deze studies wordt naast een direct anti-angiogeen effect ook
gehoopt op een potentieel toegevoegde waarde aan de werking van
chemoradiotherapie.

De werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek evalueren van
bevacizumab wanneer toegevoegd aan postoperatieve radiotherapie met concomitant
en adjuvant temozolomide (TMZ) en bepalen of de toevoeging van een
angiogeneseremmende therapie met bevacizumab aan de oorspronkelijke behandeling
van pediatrische patiënten met recent gediagnosticeerd supratentorieel,
infratentoriaal cerebellair of pedunculair hooggradig glioom (HGG) een
klinisch voordeel inhoudt.

Het extra cohort voor jonge pati*nten is toegevoegd aan de huidige studie met
het doel om de farmacokinetiek, veiligheid en respons op bevacizumab als
toevoeging aan temozolomide in jongere kinderen in de leeftijd van 6 maanden
tot 3 jaar met HGG recidief of progressie na hun eerstelijns chemo-operatieve
behandeling.

Nieuw-gediagnostiseerde patiënten:
Kinderen tussen 3 en 18 jaar oud met recent vastgesteld histologisch
gedocumenteerd supratentorieel, infratentoriaal cerebellair of pedunculair
lokaal niet-hersenstam-HGG WGO-graad III of IV zijn potentieel geschikt voor
deelname aan deze studie. De geschiktheid vereist evenwel de bevestiging van de
histopathologische diagnose van de instelling door een onafhankelijke
aangewezen neuropatholoog. Gezien de studie in de eerste plaats patiënten met
tumorprogressie of -recidief wil identificeren, zijn patiënten met meetbaar en
evalueerbaar HGG potentieel geschikt voor deelname aan deze studie.

Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van WGO-graad III of IV HGG
die aan alle andere inclusie- en exclusiecriteria voldoen, zullen met
minimaliseringsmethoden worden gerandomiseerd naar een van de volgende 2
behandelingsarmen:

Arm A: Chemoradiotherapie met temozolomide (TMZ), na een
TMZ-behandelingonderbreking van ongeveer 4 weken, gevolgd door tot 12 cyclussen
met TMZ.

Arm B: Bevacizumab concomitant toegediend met chemoradiotherapie met TMZ,
tijdens de TMZ-behandelingsonderbreking van ongeveer 4 weken en daarna
concomitant met 12 cyclussen van adjuvant TMZ.

Follow-up:
Na voltooiing van de studiebehandeling moeten patiënten bij wie geen voorvallen
van de werkzaamheidseindpunten zijn waargenomen, worden opgevolgd voor
werkzaamheid en veiligheid.

Het einde van de studie is de datum van het laatste geplande ziekenhuisbezoek
voor de laatste patiënt die de studie voltooit of de datum waarop de laatste
informatie van de laatste patiënt, noodzakelijk voor de globale
overlevingsanalyse, wordt ontvangen, wat het laatst plaatsvindt.
Voor een individuele patiënt is het einde van de studie (d.w.z. het laatste
bezoek) wanneer de patiënt zijn toestemming herroept, verloren is voor
follow-up, overlijdt of wanneer de IDMC adviseert om de studie vroeger dan
oorspronkelijk aangenomen te beëindigen omwille van futiliteits- of
veiligheidsproblemen.

Pati*nten met verergerde of teruggekeerde ziekte:
Jonge pati*nten van >= 6 maanden tot < 3 jaar met gelocaliseerde of
metastaserende, lokaal of supratentorieel, infratentoriaal cerebellair of
pedunculair niet-hersenstam WGO-graad III of IV HGG recidiverend of
progressief na eerstelijns therapie met operatie en chemotherapie, zullen
maximaal twaalf 28-daagse cycli van TMZ en bevacimuzab ontvangen.
Dit is een open-label, single-arm studie met de toevoeging van bevacizumab aan
TMZ gegeven in twaalf 28-daagse cycli:
• Bevacizumab: 10 mg/kg/elke 2 weken op dag 1 en 15
• TMZ: 150-200 mg/m2/dag op dag 1-5
Tijdens de follow-up periode, moeten pati*nten minimaal gemonitord worden op de
ontwikkeling van een recidief tumor en progressie (zie de tabel met follow-up
handelingen op pagina 191 van het protocol).
Wanneer een pati*nt gediagnostiseerd wordt met een recidiverende of
progressieve ziekte, moet deze pati*nt enkel opgevolgd worden voor veiligheid.
De geschatte duur van de studie zal 6 jaar vanaf de eerste inclusie tot het
einde van de studie zijn.

Nieuw-gediagnostiseerde patiënten: Arm A: Chemoradiotherapie met temozolomide (TMZ), na een TMZ-behandelingonderbreking van ongeveer 4 weken, gevolgd door tot 12 cyclussen met TMZ. Arm B: Bevacizumab concomitant toegediend met chemoradiotherapie met TMZ, tijdens de TMZ-behandelingsonderbreking van ongeveer 4 weken en daarna concomitant met 12 cyclussen van adjuvant TMZ. Pati>nten met verergerde of teruggekeerde ziekte: Twaalf 28-daagse cycli (zonder bestralingstherapie) • Bevacizumab: 10 mg/kg/elke 2 weken op dag 1 en 15 • TMZ: 150-200 mg/m2/dag op dag 1-5

Alle patienten zullen bijwerkingen ervaren bij de standaard behandeling van
chemoradiotherapie en TMZ. Dit omvat tevens de bekende risico's behorend bij
radiologische en laboratorium tests.

De patienten die echter gerandomiseerd worden in de bevacizumab arm hebben een
verhoogd risico op bijwerkingen. Omdat bevacizumab nog niet bij veel kinderen
als behandeling is toegepast ontbreekt nog veel kennis betreffende bijwerkingen
die mogelijk in deze studie kunnen optreden.

De meest belangrijke bekende symptomen zijn:
- allergie en mogelijke infuusreacties (symptomen die binnen een paar minuten
of uren na de start van de infusie beginnen, bijvoorbeeld piepende adem, een
beklemd gevoel in de keel of op de borst, huiduitslag en zwelling van het
gelaat)
- bloedingen en hoge koorts (dit laatste symptoom kan een teken zijn van een
ernstige infectie in verband met een verzwakt immuunsysteem)
- verstoorde hersenfunctie (b.v. duizeligheid, wazig zien, verwardheid)

(zie Investigator Brochure voor een opsomming van alle aan bevacizumab
gerelateerde risico's)