Onderzoek naar behandeling van leer- en gedragsproblemen bij kinderen met Tubereuze Sclerose Complex met RAD001

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een genetische aandoening met een
incidentie van 1:6.000-1:10.000. In de hersenen van patiënten met TSC ontstaan
typische corticale en subcorticale malformaties, die tubers worden genoemd. Aan
deze tubers leent de ziekte zijn naam. De meerderheid van de kinderen met TSC
lijdt aan epilepsie (90%). Veel kinderen hebben ook mentale retardatie (IQ
<80), autisme, gedragsproblemen en/of leerproblemen. Deze symptomen hebben een
negatieve invloed op het leven van de patiënten en hun families.
Preklinische studies in ons laboratorium en in andere laboratoria laten zien
dat het muismodel van TSC een goed model voor deze ziekte is. Muizen met een
TSC mutatie hebben epilepsie, leerproblemen en problemen in hun sociale gedrag.
Ook is bewezen in deze studies dat de TSC pathway een belangrijke rol speelt in
de eiwit afhankelijke fase van synaptische plasticiteit. Verlies van de functie
van het TSC gen veroorzaakt verhoogde activiteit van mTOR, en leidt tot
deficiënties in de synaptische plasticiteit.
Recente preklinische studies laten zien dat epilepsie, problemen in synaptische
plasticiteit en problemen in cognitie verminderd kunnen worden door behandeling
met Everolimus, een remmer van mTOR. Klinische trials in volwassen TSC
patiënten laten zien dat Everolimus een aantal van de TSC symptomen kan
verbeteren, namelijk de niertumoren (angiomyolipomen) en hersentumoren
(reuzecel astrocyomen). Een andere studie heeft uitgewezen dat de frequentie
van epilepsie aanvallen kan verminderen als behandeld wordt met Everolimus.
TSC is een zeldzame maar ernstige aandoening. De onderliggende problemen in de
eiwitfunctie kunnen voor een groot deel behandeld worden met Everolimus, een
zeer specifiek middel dat al geregistreerd is voor gebruik in mensen. Hierdoor
is er een grote kans dat de symptomen bij kinderen met TSC verbeteren door het
gebruik van Everolimus.

Het doel van deze studie is om te bepalen of het cognitieve functioneren van
kinderen met TSC verbeterd kan worden door het beïnvloeden van de eiwit pathway
die ten grondslag ligt aan TSC met behulp van Everolimus.

Deze studie is gerandomiseerd, dubbel blind en placebo gecontroleerd. Na het
geven van toestemming worden de deelnemers ingedeeld in de Everolimus of de
placebo groep, waarna ze 12 maanden behandeld worden.

Behandeling met Everolimus of placebo.

Patiënten met TSC die (ernstige) beperkingen hebben op cognitief, sociaal en
motorisch gebied, zijn vaak niet in staat om voor zichzelf te zorgen. Veel
patiënten hebben dag en nacht zorg nodig en een gedeelte komt in een instelling
terecht waar hun leven lang voor hen wordt gezorgd. Voor deze patiënten zou een
betere ontwikkeling van hun cognitieve, sociale en motorische vaardigheden
kunnen betekenen dat ze (meer) met anderen kunnen communiceren, de wereld om
zich heen beter begrijpen en misschien zelfs voor zichzelf kunnen zorgen.
Bijwerkingen als een infectie of diarree wegen niet op tegen de verbetering in
het functioneren van deze patiënten. Bovendien hebben deze patiënten vaak
bijwerkingen van de medicatie die ze gebruiken die nu beschikbaar is, onder
andere anti-epileptica. Ook moeten ze vaak naar het ziekenhuis. Deze ziektelast
zou ook verminderd kunnen worden als blijkt dat Everolimus de symptomen van TSC
vermindert.


Belasting bestaat uit
- het innemen van de medicatie
- mogelijke bijwerkingen, we proberen dit tot een minimum te beperken door in
geval van bijwerkingen een dosis
aanpassing door te voeren. De beschreven bijwerkingen zijn dosis-afhankelijk.
Frequent voorkomende bijwerkingen zijn diarree, zweertjes in de mond,
acne-achtige huiduitslag. Zeldzame bijwerkingen zijn hoofdpijn, enkeloedeem,
verhoogde gevoeligheid voor infecties of verminderde wondgenezing.
Ouders/verzorgers krijgen gedetailleerde uitleg over wanneer ze contact op
moeten nemen met een arts. Het bijwerkingenniveau van Everolimus is
vergelijkbaar met andere medicijnen die deze kinderen vaak krijgen
(anti-epileptica, gedrags-beinvloedende medicatie). Er zijn geen fatale
bijwerkingen gerapporteerd bij TSC patienten.
- tweemaal een EEG (dat is 1 of 2 keer extra boven wat ze anders zouden krijgen)
- tweemaal een neuropsychologisch onderzoek
- achtmaal een capillaire bloedafname (vingerprik) voor medicatie-controle.
Deze kinderen worden routinematig
minimaal eenmaal per jaar geprikt.
- tweemaal een MRI (1 of 2 keer meer dan gedurende regulaire follow-up)
- eventueel narcose voor de MRI, met als mogelijke bijwerking allergie voor het
gebruikte narcose middel.