Nitroglycerine als sensibilisator bij de behandeling van niet kleincellig longkanker: een fase II studie

Onderzoek heeft tot nu toe laten zien dat het genezen van NSCLC moeilijk is.
Een gebrek aan zuurstof in de tumor kan een van de redenen zijn waarom een
tumor niet reageert op een behandeling. Dit gebrek aan zuurstof kan veroorzaakt
worden door een te geringe bloedvoorziening van de tumor. Er bestaan
verschillende medicijnen die de bloeddoorstroming in weefsels verhogen en die
al bij hart- en vaatziekten worden gebruikt. Een van de meest interessante
producten om de bloedvoorziening in tumoren te verbeteren is nitroglycerine.
Uit proefdier-onderzoek blijkt dat nitroglycerine de bloedvoorziening van
tumoren verhoogt. Hierdoor worden de tumoren gevoeliger voor bestraling en voor
chemotherapie. Dit komt omdat de medicijnen dan beter kunnen doordringen in de
tumor.

In een groot fase II onderzoek werd de combinatie van chemotherapie en
nitroglycerine al uitgetest. 120 patiënten met vergevorderde longkanker werden
behandeld met chemotherapie of met een combinatie van diezelfde chemotherapie
met een lage dosis nitroglycerine. De overleving van de mensen die een
nitroglycerinepleister kregen tijdens hun chemotherapie was beter dan die van
de patiënten die enkel met chemotherapie behandeld werden. Er werd in deze
studie bovendien geen verhoogde kans op nevenwerkingen van de behandeling
gezien.

De combinatie van nitroglycerinepleisters met bestraling is voorlopig nog niet
uitgetest. Het doel van deze studie is dan ook om door het toedienen van
nitroglycerine de bloedtoevoer in de tumor te verbeteren. De tumor is dan
minder goed bestand tegen bestralingen en dus wordt het effect van de
bestralingen groter

Omdat nitroglycerine mogelijk niet bij iedereen zal werken, willen we
bijkomende onderzoeken uitvoeren. Deze onderzoeken moeten ons later toelaten
enkel die patiënten met nitroglycerine te behandelen die daadwerkelijk een baat
hiervan zullen hebben. 2 soorten scans worden hiervoor gebruikt: ten eerste een
PET-CT scan met een product dat zuurstoftekort in de tumor kan aantonen. Dit
product heet 18F-HX4. Vaak wordt dit onderzoek ook een *hypoxie-PET* genoemd.
Ten tweede gebruiken we een CT scan met contraststof om de bloedvoorziening in
de tumor te meten. Dit onderzoek heet een *dynamische contrast CT scan* of
DCE-CT scan.

Het doel van dit wetenschappelijk onderzoek is om na te gaan of de overleving
verbetert door toevoeging van nitroglycerine aan de huidige
standaardbehandeling. Bijkomende doelen zijn om na te gaan wat het effect is
van nitroglycerine op het tekort aan zuurstof in de tumor door 2 PET-CT scans
met 18F-HX4 en op de bloedvoorziening van de tumor door 2 DCE-CT scans.

1. Extra scans:

Voor de start van de bestralingsreeks worden op 2 verschillende dagen extra
scans verricht. Deze scans vinden plaats in de week tot anderhalve week tijd
die nodig is voor de technische voorbereiding van de bestralingsbehandeling.

Dag 1:
- ca. 14.30 uur: Dynamische contrast (DCE)-CT scan bij afdeling radiologie
Dit onderzoek duurt ca. 15 minuten.
- ca. 15 uur: injectie van 18F-HX4 op de afdeling Nucleaire Geneeskunde.
- ca 19 uur: Het maken van beelden van het ingespoten18F-HX4. Voor het maken
van de beelden moet u ca 20 minuten op het PET-CT toestel liggen.

Dag 3/4:
- Ochtend: Nitroglycerine pleister
- 14.30 uur: DCE CT scan bij afdeling radiologie
- 15.00 uur: Injectie van 18F-HX4 op de afdeling Nucleaire Geneeskunde
- 19.00 uur: Het maken van beelden van het ingespoten18F-HX4. Daarbij moet u
ca. 20 minuten op het PET-CT toestel liggen.


2. Extra behandeling:
Vanaf de eerste tot en met de laatste dag van de radiotherapie krijgt u
dagelijks gedurende 12 uur (van 7 uur `s ochtends tot 19 uur `s avonds) een
nitroglycerine-pleister (Transiderm Nitro 5). Deze pleister kunt u eenvoudig
zelf aanbrengen en verwijderen. De mogelijke bijwerkingen van de pleister staan
beschreven in de volgende paragraaf.

Ongeveer 2,5 maand na behandeling zal er bovendien een 18-FDG PET CT scan
gemaakt worden. Deze beelden worden gecorreleerd aan de FDG/hypoxie PET-scans
en perfusie CT scans.

Exact dezelfde voorbereidende onderzoeken gebeuren als voor de standaard behandeling. Bij deelname aan de studie vinden de volgende interventies plaats: Dag 1: - DCE CT - HX4-injectie - Statische HX4-PET scan 4 uur na injectie Dag 3 of 4: - Aanbrengen pleister - Dynamische DCE CT - HX4 injectie - Statische HX4 PET CT 4 uur na injectie Vanaf de eerste tot en met de laatste dag van de radiotherapie dagelijks gedurende 12 uur (van 7 uur `s ochtends tot 19 uur `s avonds) een nitroglycerine-pleister (Transiderm Nitro 5). Ongeveer 2,5 maand na behandeling een 18-FDG PET CT scan.

Op basis van de huidige informatie zijn de te verwachten risico's tgv de
toediening van HX4 minimaal. De bekende milde bijwerkingen, veroorzaakt door de
PET-scan procedure of kneuzingen als gevolg van de IV-injectie, kunnen evenwel
optreden.
Bij toediening van nitroglycerine, wordt er specifiek op gelet, dat patiënten
geen hypotensie hebben, om wat voor reden dan ook.

De voornaamste extra belasting verbonden aan deze studie bestaat uit 4 extra
scans, verspreid over 2 dagen en de extra behandeling met de
nitroglycerinepleister tijdens radiotherapie.

Elke extra CT of PET-scan betekent een extra stralingsbelasting door
radiologische onderzoeken. De stralingsdosis opgelopen bij deze onderzoeken is
echter verwaarloosbaar klein in vergelijking met de dosis die toegediend wordt
bij een bestralingsbehandeling.

Elke contrasttoediening houdt de bekende risico's van allergie en nierfalen in,
die over het algemeen laag zijn. Om het risico van een verminderde nierfunctie
door injectie van het contrast gebruikt in de DCE-CT-scan te beperken, zitten
er minimum 48 uur tussen de 2 DCE-CT-scans. Er zal u ook gevraagd worden om
tussenin extra te drinken.

Nitroglycerine heeft als meest voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn (60% van de
patiënten), licht gevoel in het hoofd (6% van de patiënten), neiging tot
flauwvallen (4% van de patiënten).

De combinatie van nitroglycerine met chemotherapie is bewezen veilig te zijn in
een groot fase II onderzoek met 120 patiënten met longkanker. De duur van de
overleving van de mensen behandeld met nitroglycerine en chemotherapie was
bovendien merkelijk beter dan die van de patiënten enkel behandeld met
chemotherapie. De combinatie van nitroglycerine en bestraling werd nog nooit
formeel onderzocht, hoewel vele patiënten nitroglycerine nemen tijdens een
bestralingsbehandeling wegens hart- en vaatziekten. Deze patiënten kunnen
tijdens de bestraling nitroglycerine gewoon blijven gebruiken en er zijn in de
medische literatuur geen gevallen bekend waar een rechtstreeks verband gevonden
werd tussen het gebruik van nitroglycerine en hevigere bijwerkingen van de
bestraling. Maar omdat nitroglycerine de bloedtoevoer ook in gezond weefsel
verhoogt, zou dit kunnen leiden tot een verhoogde stralingsgevoeligheid van
normaal weefsel.