Dit onderzoek is bedoeld om antwoorden te vinden op de volgende onderzoeksvragen:1.Wat zijn de bijwerkingen van de combinatie van BAY 80-6946 en BAY 86-9766 wanneer ze in verschillende doses samen worden toegediend?2.Welk dosisniveau van BAY 80-6946…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Aandoening
gevorderde kanker
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire onderzoeksvariabelen bevatten, veiligheid, tolerantie,
pharmacokinetische en aanbevolen Fase II dosis voor de combinatie van BAY
80-6946 en BAY 86-9766. (protocol pagina 47)
Secundaire uitkomstmaten
Niet van toepassing
Achtergrond van het onderzoek
De reden voor het uitvoeren van deze studie is het feit dat de meerderheid van
de kankers verhoogde signalering vertonen via de RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) of de
PI3/AKT/mTOR pathway, of beide. In het voorbije decennium zijn talrijke *small
molecule*-stoffen ontwikkeld die de signaleringseiwitten in beide pathways
remmen, maar de aanwezigheid van feedback loops en crosstalk tussen de twee
pathways vormt een lastige hindernis voor het succesvol gebruik van deze
geneesmiddelen. Eén manier om dit probleem aan te pakken, is om twee stoffen te
gebruiken: de stof BAY 86-9766 is een remmer van de MAPK-pathway en de andere
stof BAY 80-6946 is een remmer van de PI3-pathway.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek is bedoeld om antwoorden te vinden op de volgende
onderzoeksvragen:
1.Wat zijn de bijwerkingen van de combinatie van BAY 80-6946 en BAY 86-9766
wanneer ze in verschillende doses samen worden toegediend?
2.Welk dosisniveau van BAY 80-6946 en BAY 86-9766 dient te worden getest bij
toekomstige klinisch onderzoek?
3.Hoeveel BAY 80-6946 is er op specifieke momenten na toediening in het bloed
aanwezig en heeft toevoeging van BAY 86-9766 hierop een effect?
4.Hoeveel BAY 86-9766 is er op specifieke momenten na toediening in het bloed
aanwezig en heeft toevoeging van BAY 80-6946 hierop een effect?
5.Heeft de combinatie van BAY 86-9766 en BAY 80-6946 een effect op tumoren?
6.Zijn er specifieke biomarkers aan de hand waarvan kan worden verklaard waarom
sommige patiënten op de behandeling reageren en andere patiënten niet?
Onderzoeksopzet
Studie 12876 is een fase Ib, open-label, dosisescalatie -onderzoek naar de
combinatie van BAY 80-6946 (PI3K-remmer) en BAY 86-9766 (allosterische
MEK-remmer) bij patiënten met gevorderde kanker. Fase-I studies met BAY 80-6946
en BAY 86-9766 zijn uitgevoerd (en lopen momenteel) met gebruik van deze
onderzoeksgeneesmiddelen in een monotherapeutische setting.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling bij dit onderzoek verloopt volgens een schema van 4 weken en elke periode van 4 weken wordt een >cyclus> genoemd. Patiënten krijgen verschillende dosis-sterkten van elk geneesmiddel. Dit is afhankelijk van wanneer ze met de behandeling beginnen en welke bijwerkingen er tot dan toe tijdens het onderzoek zijn waargenomen. Het eerste geneesmiddel heet BAY 80-6946. Dit geneesmiddel wordt toegediend via intraveneuze infusie. U wordt hiermee behandeld op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus. Sommige patiënten krijgen het geneesmiddel ook op dag 22 van elke cyclus toegediend. Als u met het laagste dosisniveau wordt behandeld en geen ernstige bijwerkingen hebt en de patiënten met het daaropvolgende dosisniveau geen ernstige bijwerkingen hebben, kan uw dosis worden verhoogd. Als u echter ernstige bijwerkingen hebt, kan uw dosis BAY 80-6946 bij toekomstige bezoeken ook worden verlaagd. Het tweede geneesmiddel heet BAY 86-9766. Dit geneesmiddel wordt via de mond toegediend. U begint met het gebruik van dit geneesmiddel op dag 4 van uw eerste cyclus en gebruikt het tweemaal per dag, thuis of in het ziekenhuis. U wordt gevraagd om bij te houden hoe laat u elke dag hoeveel pillen inneemt. Uw dosis BAY 86-9766 wordt tijdens het onderzoek niet verhoogd, maar kan worden verlaagd als u ernstige bijwerkingen krijgt. Sommige patiënten krijgen een schema toegewezen waarbij ze het middel gedurende 4 dagen (tweemaal per dag) innemen en het daarna gedurende de volgende 3 dagen niet gebruiken voordat ze er opnieuw voor 4 dagen mee beginnen. Als u dit schema krijgt toegewezen, begint u met het innemen van het middel op dag 6 van uw eerste cyclus. Zie protocol Tabel 4-1: Dose escalation schema, pagina 42
Inschatting van belasting en risico
De patiënt zal minimaal 10 keer het ziekenhuis bezoeken, waarvan tijdens de
eerste cyclus op Dag 1, 8, 15 en 22 de patiënt een intraveneus infuus krijgt
toegediend met BAY 80-6946 (duur +/- 1uur) met de daarbij behorende standaard
onderzoeken: bloedtest, urinemonster, lichamelijk onderzoek, funtionele status.
Op Dag 1, 14 en 15 zal de patiënt minstens 12 uur in het ziekenhuis doorbrengen
om alle bloedmonsters te laten nemen. Op Dag 4, 8, 14, 15 en 22 krijgt de
patiënt een ochtenddosis BAY 86-9766 toegediend nadat eerst een bloedmonster is
genomen. Tijdens cyclus 2 zal men op Dag 1 de volgende onderzoeken
doen:compleet lichamelijk onderzoek, functionele status, bloedtests,
urinemonster, ECG en MUGA -scan of echocardiogram, oogonderzoek, intraveneus
infuus met BAY 80-6946 (duur +/- 1uur), meting bloeddruk, ochtenddosis BAY
86-9766, op Dag 8 en 15 zijn de volgende onderzoeken gepland: kort lichamelijk
onderzozek functionele status, bloedtests, intraveneus infuus met BAY 80-6946
(duur +/- 1uur), meting bloeddruk, ochtenddosis BAY 86-9766. Op Dag 22 zijn
volgende onderzoeken gepland: scans worden gemaakt om uw ziekte te beoordelen,
ochtenddosis BAY 86-9766, intraveneus infuus met BAY 80-6946 (duur +/- 1uur).
Voor de patiënten die deel uitmaken van cohortes 2A, 2B, 2C en de
uitbreidingscohortes wordt er een FDG-PET scan uitgevoerd tijdens de screening
en op dag 22 van cyclus 1.
Voor de patiënten in de uitbreidingscohortes wordt er tevens een gepaarde
tumorbiopsie gedaan tijdens de screening en op dag 17 van cyclus 1
De patiënt loopt het risico op bijwerkingen van beide experimentele
geneesmiddelen (BAY 80-6946 en BAY 86-9766), zie uitgebreide omschrijving
hiervan in de patiënteninformatie, sectie E9. van het ABR formulier.
Publiek
Bayer Blvd 100
Whippany 07981
US
Wetenschappelijk
Bayer Blvd 100
Whippany 07981
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- De PIF moet ondertekend worden voor aanvang van studie specifieke tests of procedures
- Patiënten die minstens 18 jaar oud zijn
- Patiënten met ongeneeslijk en weerbarstig gevorderde of uitgezaaide solide kanker dat vooruitgang maakte of gefaald heeft bij gekende therapieën.
- Histologisch of cytologische documentatie van niet-hematologische, kwaadaardige kanker, exclusief primaire hersen of ruggenmerg tumor, met geen huidige betrokkenheid in het centrale zenuw stelsel. Patiënten met uitzaaiingen in de hersenen die behandeld zijn en stabiel zijn voor > 3 maand mogen delnemen aan de studie.
- Tenminste één meetbaar laesi of evalueerbaare ziekte
- ECOG Performance status van 0 of 1
- Levensverwachting van te minste 12 weken
- LVEF >= LLN (Lower Limit of Normal) voor het ziekenhuis
-Vrouwen die zwanger kunnen worden en hun partner die deelnemen aan deze studie, verwacht men dat er een doeltreffend anticonceptiemethode gebruikt wordt voor de behandeling in de loop van de studie en 30 dagen na de laatste toediening van beide BAY 80-9766 of BAY 86-6946. Betrouwbare en gepaste anticonceptiemethode omvatten hormooninplantaten of in combinatie met orale anticonceptiva, transdermaal, of injectie anticonceptiva, bepaalde IUD, afsluiting van de eileiders, hysterectomie, vasectomie van de partner. Aanvullend gebruik van het condoom voor proefpersonen of hun partners is aanbevolen tenzij de vrouw een hysterectomie heeft laten uitvoeren.
- ALT en AST kleiner en gelijk aan 2,5 x ULN ( kleiner en gelijk aan 5 x ULN voor proefpersonen met betrokkenheid van de lever bij hun kanker)
- Totale bilirubine kleiner en geiijk aan 1.5 x ULN
- Serum creatinine kleiner en gelijk aan 1.5 x ULN
- PT-INR/PTT < 1.5 x normale maximale grens (Proefpersonen die therapeutisch antistollingsmiddelen nemen zoals coumadin en heparin zullen toegelaten worden om deel te nemen indien geen bewijs voor of onderliggende abnormale in deze parameters bestaan). Lage dosis aspirin is toegestaan (kleiner en gelijk aan 100 mg dagelijks)
- Voldoende beenmerg functie zoals geschat volgens: Hemoglobine groter en gelijk aan 9.0 g/dL (transfusie toegestaan), Absolute telling van neutrofielen (ANC) groter en gelijk aan 1,500/mm³, telling bloedplaatjes groter en gelijk aan 100,000/mm³
- Het vermogen te begrijpen en de studie gerelateerde instructies te volgen.
- Enkel voor de patiënten die deelnemen aan de uitbreidingschorten: Aanwezigheid van een tumor mutatie in een van de volgende genen: KRAS, NRAS, BRAF, of PI3KCA
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Een verleden met hartziekten congestief hartfalen (CHF) > NYHA categorie II; actieve krans-slagader ziekten, hartinfarct binnen 6 maanden voor toetreding in de studie; nieuw begin van Angina binnen 3 maanden voor toetreding in de studie of onstabiele angina, of ventriculaire hartritmestoring waarbij anti-hartritmestorings therapie vereist is.
- Recente diagnose van type 1 of 2 diabetes mellitus, of nuchtere bloed glucose > 125 mg/dL, of HBA1C groter en gelijk aan 7.0%
- Systematisch gebruik van corticoïde medicatie binnen 2 weken bij start van de studie behandeling ( tropische of inhaleerbare steroïde zijn toegestaan). Enkele dosis van systematische corticoïde gegeven als pre-medicatie voor procedure of non study drug mag toegdiend worden tot 24 uur van eerste dosis van BAY 80-6946.
- Ernstig klinisch infectie, namelijk virale hepatitis, > graad 2 (NCI-CTCAE versie 4.0)
- Geschiedenis van retinale ader occlusie (RVO) of controle uitkomsten van onderzoek dat in overweging met de onderzoeker oogheelkunde vaststeld dat de proefpersoon verhoogd risico van RVO heeft.
- Onbeheerst aanval van epilepsie
- Onbeheersde bloeddruk definieerbaar als systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg, ondanks optimaal medische behandeling.
- Is geïnfecteerd HIV
- Proefpersoon ondergaat nierdialyse
- Bekend met diathesis bloeding
- Lopende medische, psychologische of sociale toestanden die mogelijk belemmering vormen voor deelname aan de studie door de proefpersoon of evaluatie van de studie resultaten.
- Om het even welke toestand die onstabiel is of in gevaar brengen van de veiligheid van de proefpersoon en hun geschiktheid in de studie.
- Zwangeschap of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest hebben verricht binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
- Gebruik van sterke inhibitors van CYP3A4, (namelijk ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir) is verboden vanaf dag -14 en tijdens de duur van de studie. (Sectie6.9, Bijlage14.5)
- Gebruik van St. Janskruid of sterke inducers van CMYP3A4 (namelijk rifampin) is verboden vanaf dag -14 en tijdens de duur van de studie.
- Onvolledig genezen nog aanwezige ziektes waarvan we uit kunnen gaan dat de opname, verspreiding, stofwisseling, vernietiging en effect van de onderzoeksmedicatie niet normaal zal zijn.
- Bend met overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie of actieve substantie of excipiënt van de bereiding.
- Gedocumenteerde bewijzen of verdenking van drugs of alcohol gebruik
- Criteria waardoor de onderzoeker deelname uitsluit om wetenschappelijke redenen, om reden van bewegingsmogelijkheid, of om reden van veiligheid van de patiënt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024082-45-NL |
| CCMO | NL36437.078.11 |