Een fase II studie naar de combinatie van gemcitabine en 131I-MIBG bij kinderen met een recidief of progressief neuroblastoom

Tumoren bij kinderen zijn relatief zeldzaam en neuroblastoom vormen 10% van het
totale aantal tumoren op de kinderleeftijd. Neuroblastomen kunnen zich
presenteren in verschillende stadia, waarbij stadium IV boven de leeftijd van 1
jaar het meeste voorkomt. Deze vorm wordt in Nederland 25x per jaar
gediagnosticeerd. Met de huidige behandeling geneest ongeveer 70% van alle
kinderen met kanker, maar nog steeds is kanker de voornaamste doodsoorzaak door
ziekte op de kinderleeftijd. Voor het neuroblastoom stadium IV ligt het
genezingspercentage ondanks intensieve behandeling beduidend lager: slechts
30-40% overleeft 5 jaar. De uitkomst van recidief en refractair neuroblastoom
is <5%. Onderzoek naar potentieel effectieve nieuwe geneesmiddelen of
combinaties daarvan is noodzakelijk om de genezingskans van kinderen met een
neuroblastoom te verbeteren.

In dit onderzoek willen wij de combinatie van gemcitabine met 131I-MIBG
bestuderen in kinderen met een recidief of progressief neuroblastoom. De
kinderen worden verdeeld in 2 strata: MIBG voorbehandelde en MIBG naieve
kinderen.
Gemcitabine is een middel (anti-metaboliet) dat in de huidige
behandelingsprotocollen van neuroblastoom nog niet voorkomt. De effectiviteit
van gemcitabine in solide tumoren is uitgebreid aangetoond in volwassen
tumoren. Tevens is bekend dat gemcitabine een radiosensitiserend effect heeft,
reden waarom het gecombineerd wordt met radiotherapie in de behandeling van
bepaalde tumoren in volwassenen. Uitgebreid preklinisch onderzoek heeft
aangetoond dat gemcitabine als monotherapie effectief is in neuroblastoma
cellijnen. In fase I studies met gemcitabine die verricht zijn met kinderen
werd het middel goed verdragen. De maximaal getolereerde dosering van
gemcitabine single agent in kinderen met solide tumoren bedraagt 1200
mg/m2/dosering (3 weken achtereen, 1 week rust). De doseringen waarmee
radiosensitiserende werking wordt bereikt, liggen veel lager dan de MTD. In de
combinatiebehandeling met 131I-MIBG is daarom gekozen voor een uitgangsdosering
van 375 mg/m2/dosering. Zie ook onderzoeksopzet.
131I-MIBG monotherapie is een gestandaardiseerde, effectieve behandeling die
zowel upfront als in recidief neuroblastoom gebruikt wordt met response rates
in recidief setting van 10-43%. Gezien de radiosensitiserende werking van
gemcitabine en het gunstige bijwerkingenprofiel is het gerechtvaardigd verder
onderzoek te doen naar het effect van gemcitabine in combinatie met 131I-MIBG
behandeling.

De primaire doelstelling is het vaststellen van de antitumor effectiviteit en
veiligheid van de behandeling met de combinatie van gemcitabine en 131I-MIBG
bij kinderen met een recidief of progressief neuroblastoom.

Deze multicenter studie wordt uitgevoerd in samenwerking met de Duitse
kinderoncologen die gegroepeerd zijn in de GPOH (Gesellschaft of Pediatrische
Oncologie Und Hematologie) in 10-12 verschillende centra in Nederland,
Duitsland en Hong-Kong. Het is een eenarmige studie met een 2-stage design
waarbij stopregels opgesteld zijn voor zowel effectiviteit als toxiciteit. De
uitgangsdosering gemcitabine is 375 mg/m2. Na behandeling van de eerste 6
patienten op dit dose-level, zal er een safety analyse plaatsvinden. Indien 2
of meer patienten dose-limiting toxicity ervaren, zal de studie gestopt worden
of worden geamendeerd (doseringsaanpassing, interval aanpassen). Indien dit
niet het geval is, zal het cohort worden uitgebreid naar 19 patienten. Na
behandeling van 19 patienten op dit dose-level zal er een interim analyse
plaatsvinden waarna er, indien er intermediate respons is en geen ernstige
toxiciteit, verder gegaan zal worden met een hogere dosis gemcitabine (500
mg/m2). Indien er voldoende responses en er is acceptabele toxiciteit bij
interim analyse, dan zal de studie voortgaan met de uitgangsdosering
gemcitabine (375 mg/m2) tot een aantal van 47 patiënten. Indien er doorgegaan
is met de hogere dosering gemcitabine, zal er na de behandeling van de eerste 6
patienten op dit dose-level een safety analyse volgen en indien de dosering
verdragen wordt, na 19 patiënten een tussentijdse analyse gedaan worden.
De patiënten aantallen worden gebalanceerd per stratum (wel/geen eerdere
behandeling gehad met 131I-MIBG), zodat de inclusie gecontinueerd wordt totdat
een minimum aantal patienten per stratum geincludeerd is (minimaal 6 in elk
stratum bij 19 patienten, minimaal 14 bij 47 patienten).
(zie protocol voor schema van design en details van berekeningen).

De combinatie behandeling bestaat uit gemcitabine 375 mg/m2 IV in 30 mininten, gevolgd door 131I-MIBG 444 Mbq/kg IV over 1 uur op dag 1 van een cyclus van 28 dagen. Op dag 8 wordt gemcitabine 375 mg/m2 IV in 30 minuten gegeven. Voor de toediening van 131I-MIBG op dag 1 zal het kind worden opgenomen op de afdeling nucleaire geneeskunde, alwaar het kind gedurende 3-5 dagen geisoleerd verpleegd wordt. Ouders mogen wel bij het kind zijn, maar zij worden verzocht bepaalde voorzorgsmaatregelen in acht te nemen (vanwege 'besmettingsgevaar). Op dag 8 wordt de gemcitabine op de dagbehandeling gegeven, waarna het kind naar huis gaat. Na 1 cyclus wordt de respons beoordeeld. Als de patient baat heeft bij de therapie en deze wordt goed verdragen, dan kan de combinatie behandeling gecontinueerd worden tot een maximum van 6 kuren.

De behandeling omvat 1-2 x 3-5 dagen verblijf op de afdeling van de nucleaire
geneeskunde in verband met de MIBG-behandeling en 2x een halve dag op de
dagbehandeling. Extra ziekenhuisbezoek kan nodig zijn in verband met tumor
evaluaties.
Uitgangssituatie: lichamelijk onderzoek, tumormeting, bloedafnames, urine sparen
Tijdens behandeling: bloedafnames, chemotherapie
Follow-up: tumormeting en bloedafnames.

Algemene risico's tav chemotherapie: misselijkheid, braken, daling witte
bloedcellen en bloedplaatjes.