Een gerandomiseerde fase 2 studie bij patienten met lokaal uitgebreid of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom om de haalbaarheid en effectiviteit van tweemaandelijks alternerend Everolimus en Pazopanib te onderzoeken in vergelijking met eerstelijnsbehandeling met Pazopanib bij progressie gevolgd door Everolimus.

(Protocol hoofdstuk 1) De introductie van doelgerichte middelen voor de
behandeling van heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC) heeft een belangrijke
impact gehad op de overleving van deze patiënten. Echter, het optimaal gebruik
van deze middelen is momenteel onduidelijk. De huidige behandeling bestaat uit
behandeling met VEGFR-TKI*s of mTOR-remmers totdat er progressieve ziekte
ontstaat om vervolgens de volgende werkzame stof te starten. Hoewel deze
strategie de overleving significant verlengt zijn bijwerkingen substantieel.
Bij orale anti-kanker middelen speelt therapietrouw een belangrijke rol en
bijwerkingen beïnvloeden de naleving van de voorgeschreven behandeling
aanzienlijk.
De farmacologische druk van een TKI op de tumor maakt dat via compensatoire
routes er na verloop van tijd resistentie ontstaat. Recente studies suggereren
dat resistentie ontstaan onder farmacologische druk van een TKI omkeerbaar kan
zijn na het staken van de TKI. Vanuit een biologisch perspectief is het goed
mogelijk dat alternerend een TKI met een mTOR-remmer de ontwikkeling van
resistentie vertraagt of verhindert.
Onze hypothese is dat het alterneren van Everolimus en Pazopanib in ccRCC ten
opzichte van de standaard therapie zal resulteren in minder bijwerkingen, een
betere therapietrouw, een langere behandelduur en een betere progressievrije-
en algehele overleving.
Pazopanib en Sunitinib zijn geregistreerd als eerstelijnsbehandeling voor
niercelcarcinoom in Nederland. Er zijn geen aanwijzingen voor verschillen in
efficientie. De continue toedienings van Pazopanib geeft een continue
therapeutische druk op tumorcellen. Dit maakt Pazopanib, boven Sunitinib, het
middel van eerste keus voor deze studie. In het studieontwerp is gekozen het
afwisselende regime te starten met Pazopanib aangezien er geen gegevens zijn
over Everolimus als eerstelijn behandeling.

(Protocol hoofdstuk 4.1 & 4.2) Primaire vraagstelling: hebben patiënten met een
lokaal gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom die een
alternerend schema van Pazopanib en Everolimus krijgen een betere
progressievrije overleving, vergeleken met patiënten die de standaard
behandeling krijgen met Pazopanib in de eerstelijn?

Secundaire vraagstellingen: vergelijken van tijd tot progressie volgens RECIST
1.1 van Everolimus monotherapie als tweedelijn (bij progressieve ziekte na 8
weken Pazopanib) of Pazopanib monotherapie als tweedelijn (bij progressieve
ziekte na 8 weken Everolimus) in arm A en op Everolimus in de arm B.
Vergelijking van de tijd tot 2e progressie Arm A met de tijd tot 2e progressie
Arm B.
Wat is het effect op de overall survival?
Wat is het effect op de toxiciteit?
Wat is het effect op kwaliteit van leven?

Tevens zullen farmacodynamische en farmacokinetische metingen worden gedaan bij
de switch van de Pazopanib naar Everolimus en vice versa.
Patiënten zullen middels een aparte sectie in het informed consent gevraagd
worden een true cut tumorbiopsie te ondergaan aan het begin van de behandeling
en bij progressieve ziekte. Genetische analyse zal worden uitgevoerd om meer
inzicht te krijgen in voorspellende mutaties op de overleving en genetische
mutaties als respons op targeted therapie. Dit gedeelte is facultatief,
deelname aan het onderzoek is ook mogelijk zonder deze biopsieen.

Het betreft een open-label, gerandomiseerde fase II studie naar de haalbaarheid
en effectiviteit van alternerende behandeling met Pazopanib en Everolimus
vergeleken met sequentiële behandeling met Pazopanib gevolgd door Everolimus
bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelkanker.
Doel van de studie is het bepalen van het progressievrije overleving en de
haalbaarheid en toxiciteit van de experimentele arm vergeleken met de huidige
standaardtherapie.
In de experimentele arm (arm A) zal de afwisselende behandeling bestaan uit
perioden van 16 weken bestaand uit 8 weken Pazopanib 800 mg eenmaal daags
gevolgd door 8 weken Everolimus 10 mg eenmaal daags. Bij progressie zal gestart
worden met Pazopanib monotherapie indien progressie werd vastgesteld na 8 weken
Everolimus of Everolimus indien progressie werd vastgesteld na 8 weken
Pazopanib. De vergelijkende arm (arm B) zal bestaan uit het standaard regime
van Pazopanib (800 mg eenmaal daags continu) tot progressie, gevolgd door
Everolimus (10 mg eenmaal daags continu) tot progressie.

In de experimentele arm (arm A) zal de afwisselende behandeling bestaan uit perioden van 16 weken bestaand uit 8 weken Pazopanib 800 mg eenmaal daags gevolgd door 8 weken Everolimus 10 mg eenmaal daags. Bij progressie zal gestart worden met Pazopanib monotherapie indien progressie werd vastgesteld na 8 weken Everolimus of Everolimus indien progressie werd vastgesteld na 8 weken Pazopanib. De vergelijkende arm (arm B) zal bestaan uit het standaard regime van Pazopanib (800 mg eenmaal daags continu) tot progressie, gevolgd door Everolimus (10 mg eenmaal daags continu) tot progressie.

De bijwerkingsprofielen van Pazopanib en Everolimus afzonderlijk zijn wel
omschreven. Buiten deelname aan de studie zullen patienten soortgelijke
middelen aangeboden krijgen. Het additief risico zit, voor de helft van de
deelnemende patiënten, in het alternerende toedieningschema. Het
bijwerkingsprofiel van alternerende toediening van Pazopanib en Everolimus is
nog onbekend. De huidige richtlijn adviseert te starten met een TKI in de
eerstelijn gevolgd door een mTOR-remmer bij progressieve ziekte. Deze
omschakeling wordt doorgaans goed verdragen.

Mocht de patient instemmen met tumorbiopsieen bij aanvang van de studie en bij
progressieve ziekte dan is het beschreven complicatierisico per punctie tussen
0 - 1,6% (Protocol Hoofdstuk 12.6). Meest voorkomende complicaties zijn
bloeduitstortingen, bloedingen waardoor transfusiebehoefte en pneumothorax. Dit
onderdeel is facultatief. Het betreft een invasieve procedure waarbij de
belasting voor patient sterk zal afhangen van de beleving en tumorlocalisatie.