PORTEC-4: gerandomiseerde fase III studie naar vaginale brachytherapie (standaard of lagere dosis: 21 of 15 Gy in 3 fracties) in vergelijking met observatie na operatie bij patiënten met stadium I endometriumcarcinoom met hoog-intermediaire risicofactoren.

Endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische kanker. Chirurgie
(verwijderen van baarmoeder en eierstokken) is de standaard behandeling. In
gerandomiseerde trials, waaronder de PORTEC-1 trial, is aangetoond dat
postoperatieve uitwendige radiotherapie de kans op locaal recidief significant
verminderde (14 naar 4%), doch zonder invloed op de overleving. De meeste (75%)
locale recidieven in de controlegroep traden op in de proximale vagina, en
konden dan alsnog effectief behandeld worden met uitwendige en inwendige
radiotherapie. Na de PORTEC-1 trial werd de indicatie voor RT beperkt tot
patiënten met risicofactoren. De PORTEC-2 trial toonde dat voor deze patiënten
vaginale brachytherapie zeer effectief is in het voorkomen van vaginaal
recidief, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van leven dan na
uitwendige radiotherapie. Wel waren er in de brachytherapie groep meer
patienten met vaginale atrofie, overigens zonder meetbaar effect op algemeen en
sexueel functioneren en kwaliteit van leven. Echter, het behandelen van alle
patiënten met risicofactoren is nog steeds duidelijke overbehandeling. Als na
operatie zou worden afgewacht, en de 15% patiënten met locaal recidief direct
werden behandeld met (uitwendige en inwendige) radiotherapie, dan zou de
uiteindelijke locale controle (inclusief recidiefbehandeling) waarschijnlijk
ongeveer gelijk zijn aan de locale controle na adjuvante brachytherapie.
Meerdere gepubliceerde dosis-schema*s voor brachytherapie zijn effectief, en de
vaginale atrofie die in de PORTEC-2 studie werd gezien suggereert dat de
standaard dosis van 21 Gy zou kunnen worden vergeleken met een lagere dosis.

Primaire doelstellingen van het onderzoek:
- vaststellen en vergelijken van de kans op vaginaal recidief bij patienten met
endometriumcarcinoom met hoog-intermediare risicofactoren, die postoperatieve
behandeling ondergaan met vaginale brachytherapie (in standaard versus lagere
dosis; 21 respectievelijk 15 Gy HDR in 3 sessies), danwel geen verdere
behandeling krijgen na operatie.
- vaststellen en vergelijken van de kans op uiteindelijke vaginale controle na
5 jaar, inclusief eventuele recidiefbehandeling.
Secundaire doelstellingen van het onderzoek:
- vaststellen en vergelijken van de algemene en ziektespecifieke overleving en
kans op bekken- en afstandsrecidief bij patienten die postoperatieve vaginale
brachytherapie ondergaan, danwel geen verdere behandeling krijgen na operatie.
- vaststellen en vergelijken van de kans op vaginale bijwerkingen en symptomen,
en algemene en ziektespecifieke kwaliteit van leven en sexueel functioneren
Doel van de brachytherapie dosis vergelijking is de eventuele verschillen in
vaginaal recidief, vaginale bijwerkingen en kwaliteit van leven (inclusief
sexuele symptomatologie en functioneren) tussen de twee dosisniveaus met
voldoende precisie te schatten.

Prospectief, multicenter gerandomiseerd onderzoek waarin 500 patienten met
endometrioid type endometriumcarcinoom met risicofactoren zullen worden
gerandomiseerd in 2:1 verdeling tussen
1. vaginale brachytherapie (standaard arm), 1:1 gerandomiseerd tussen
a. dosis 21 Gy HDR in 3 fracties van 7 Gy (standaard dosis)
b. brachytherapie dosis 15 Gy HDR in 3 fracties van 5 Gy (lagere dosis).
2. observatie (experimentele arm).

Stratificatie vindt plaats voor :
1. deelnemend centrum
2. graad (1 vs 2 vs 3)
3. type chirurgie (laparoscopische vs abdominale hysterectomie;
lymphadenectomie ja/nee)

Patienten worden nauwgezet vervolgd voor behandelingsresultaat (vaginale
controle, recidief locaal of elders, overleving) na primaire en na eventuele
recidiefbehandeling), vaginale veranderingen en symptomen, en algemene en
specifieke kwaliteit van leven.

Postoperatieve vaginale brachytherapie, dosis 21 Gy, gegeven in 3 behandelingen van 7 Gy met hoge-dosis-tempo (HDR) in poliklinische setting in 2 weken (standaard behandeling) Postoperatieve vaginale brachytherapie, dosis 15 Gy, gegeven in 3 behandelingen van 5 Gy met hoge-dosis-tempo (HDR) in poliklinische setting in 2 weken (vaginale brachytherapie - lagere dosis) Geen verdere behandeling, nauwgezette controle, behandeling alleen in geval van recidief (experimentele benadering, geen behandeling)

Belasting van de studie:
- onzekerheid bij beslissing over deelname, beter bewust van voor- en nadelen
behandeling en risico's dan bij 'standaard' advies postoperatieve behandeling
- psychische belasting van niet-behandeld worden maar 'af te wachten' voor de
patienten die gerandomiseerd worden voor de arm zonder brachytherapie
- psychische en praktische belasting van 3x naar ziekenhuis voor vaginale
brachytherapie (poliklinische procedure, tijdsbesteding 1 uur bij eerste
behandeling, 0.5 - 1 uur bij 2e en 3e behandeling) - dit is standaard arm en
wordt ook gegeven bij geen deelname aan de studie
- invullen van kwaliteit-van-leven vragenlijsten, het betreft hier standaard
gevalideerde EORTC lijsten (QLQ C-30 core questionnaire, en EN24 module
specifiek voor endometriumcarcinoom), aangevuld met 2 additionele vragen over
sexuele activiteit (partner ja/nee en indien niet actief, reden). Duur
invullen: 10-15 min. Ervaring met vragenlijsten in de eerdere PORTEC-studies
toont dat patienten dit doorgaans als positief ervaren, hun feedback is van
waarde voor latere behandeling, en dat de respons ook op termijn hoog blijft
(70-80%)
De vragenlijsten worden voor en na de behandeling door de behandelend arts
uitgedeeld, en INDIEN de patient hiervoor separate toestemming geeft en zelf
een adresformulier invult, direct door het coordinerende centrum naar diens
huisadres gestuurd na 6, 12, 24, 36 en 60 maanden en na 7 en 10 jaar. Bij elke
vragenlijst die gestuurd wordt zit een brief waarbij wordt uitgelegd dat
patient kan afzien van invullen, en in dat geval wordt gevraagd de lijst blanco
terug te sturen, zodat geen nieuwe lijsten meer worden gestuurd. De database
met de adresformulieren wordt SEPARAAT van de overige trial database bewaard en
alleen door een secretariele medewerker beheerd die geen relatie tot de rest
van de studie heeft.
- Ziekenhuisbezoeken aan de radiotherapeut-oncoloog en gynaecoloog, controles
en handelingen zoals algemeen lichamelijk onderzoek en gynaecologisch onderzoek
zijn hetzelfde als bij patienten die niet aan de studie deelnemen, met als
enige uitzondering dat gedurende het standaard gynaecologisch onderzoek ook de
vaginale lengte en breedte worden gemeten met een standaard gladde perspex
cilinder, 1x bij de start van de studie en daarna 1x per jaar tot 5 jaar na de
behandeling.