Een open label, multicenter, fase 1 onderzoek naar de veiligheid en farmacokinitiek van oplopende doses DCDS4501A bij patiënten met een recidief of refractaire B-cel non-hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie en DCDS4501A in combinatie met rituximab in patiënten met recidief of refractaire B-cel non-hodgkin-lymfoom.

DCDS4501A (of Anti-CD79b-vc-MMAE) is een antilichaam-medicatie conjugaat that
bestaat uit een gehumaniseerd immunoglobuline-G1 (IgG1) anti*humaan CD79b
monoklonaal antilichaam en Mono-methyl auristatin E (MMAE), een verbinding met
een sterk anti-mitotische werking. CD79b is een oppervlakte-antigen dat tot
expressie komt op alle rijpe B cellen (met uitzondering van plasmacellen) en de
meeste B-cel gerelateerde maliginiteiten, inclusief non-hodgkin lymfomen en
chronische lymfatische leukemie. Na binding van DCDS4501A aan CD79b-positieve
cellen zal het conjugaat worden geïnternaliseerd en gesplitst door lysosomale
enzymen waaroor MMAE vrijkomt. MMAE bindt aan tubuline waardoor het
microtubuline netwerk wordt verstoord. Dit resulteerd in een vertraging van
celdeling en celgroei.

Primaire doel is het evalueren van de veiligheid en tolereerbaarheid van het
MMAE-anti CD79b -conjugaat, waarbij het conjugaat 3-wekelijks wordt toegediend.
Hierbij zijn de maximaal tolereerbare dosis en de dosis-gelimiteerde toxiciteit
belangrijke parameters. Op basis van deze gegevens zal de doseringen van het
MMAE-anti CD79b -conjugaat worden vastgesteld voor vervolgstudie, waarbij de
effectiviteit van de studiemedicatie wordt onderzocht.

De studie bestaat uit 2 fasen, een fase waarin de dosis oploopt en een fase
waarin een constante dosis gegeven wordt. Patiënten nemen deel aan een van
beide fases, afhankelijk van de groep waar plaats is ten tijde de patiënt
beslist om mee te doen aan de studie. Onafhankelijk van de fase waaraan de
patiënt deel neemt, zal de behandeling bestaan uit 3-wekelijkse doseringen tot
progressie van de ziekte of onacceptabele bijwerkingen.

Fase met oplopende doseringen
In deze fase worden oplopende doseringen DCDS4501A getest bij groepen van 3- 6
patiënten (in totaal ongeveer 30-50 patiënten). De dosis zal oplopen volgens
een van te voren vastgelegd schema. In het begin van de studie zullen de
patiënten worden behandeld met lage doseringen van de studie medicatie. Als
deze dosering niet heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, zal de dosis
langzaam worden opgehoogd bij patiënten die nieuw in studie komen, totdat de
hoogste dosis, die getolereerd wordt, is vastgesteld. Aanvankelijk worden
alleen patiënten met een non-hodgkin lymfoom geïncludeerd.
Als een patiënt begint met een lage dosis DCDS4501A, is het mogelijk dat deze
dosis in de loop van de studie wordt opgehoogd, als een hogere dosis veilig
blijkt te zijn en de patiënt nog steeds studie medicatie mag ontvangen. Als de
patiënt significante bijwerkingen ervaart waardoor de patiënt een geplande
dosering niet mag ontvangen, kan de dosis verlaagd worden. Dit is alleen
toegestaan als de patiënt in de daarvoor staande periode herstelt en als er
vanuit mag worden gegaan dat het vervolgen van de behandeling het beste voor de
patient is.

Er is sprake van een fase Ib, waarin de studie medicatie wordt getest in
combinatie met Rituximab. Om logistieke redenen zal deze fase Ib niet in
Nederland worden uitgevoerd.

Om verdere informatie te krijgen over de veiligheid en tolererbaarheid van de
medicatie, krijgen ongeveer 10-20 patiënten per cohort (in totaal 40 tot 60
patienten) de maximaal tolereerbare dosis DCDS4501A. Deze dosering is bepaald
in de dosis-oplopende fase. Er zijn 4 cohorten: een cohort patiënten met een
recidief of refractair non-hodgkin-lymfoom, een cohort met patiënten met
chronisch lymfatisch leukemie, een cohort met patiënten met een diffuus
grootcellig B-cellymfoom, en een cohort met patiënten met een mantelcellymfoom.

Follow up
Als de patiënt niet met de medicatie hoeft te stoppen ivm een progressief
ziektebeeld, toxiciteit of andere redenen kan deze de behandeling onbeperk
vervolg. Zodra de patient de laatste cyclus heeft volbracht zal 30 dagen na de
laatste toediening van studie medicatie een laatste bezoek plaatsvinden. Daarna
start de follow up periode van een jaar waarin de patient in maand 2, 4, 6, 9
en 12 naar het ziekenhuis komt voor een follow up bezoek.

Onafhankelijk van de fase, ontvangen alle patiënten voor onbepaalde tijd elke 3 weken een infuus met de studiemedicatie, tot progressie van de ziekte of onacceptabele bijwerkingen waardoor de behandeling wordt beëindigd. In het studie design zijn geen placebo groepen opgenomen; alle patienten worden behandeld met de studiemedicatie.

Aangezien het om een fase 1 onderzoek gaat, zijn de risico's bij mensen niet
bekend. Uit preklinisch onderzoek blijkt dat beenmerg toxiciteit de
belangrijkste bijwerking is. Deze bijwerking is echter reversibel. De
leukopenie en anemie zullen dus herstellen als de behandeling wordt stopgezet.
De overige risico*s mbt het gebruik van de studie medicatie, infusie reactie en
tumor lysis syndroom, zijn meer algemene risico*s voor deze groep van medicatie
(antilichaam-medicatie conjugaten). Deze risico*s zijn aanvaardbaar. Even als
de risico*s die verbonden zijn aan de onderzoeken die speciaal voor deze studie
worden uitgevoerd, dit zijn allemaal onderzoeken die ook in de reguliere zorgen
worden uitgevoerd, zijhet minder frequent.

De studie kan een zware belasting zijn voor de patiënt. Vooral tijdens de
eerste cyclus zal de patiënt regelmatig gevraagd worden om naar het
onderzoekscentrum te komen voor monitoring van de gezondheidsstatus van de
patiënt. Ook zal tijdens deze bezoeken bloed afgenomen worden voor
farmacokinetisch onderzoek. Het bepalen van de farmacokinitiek van de
studiemedicatie is een primair doel van de studie en noodzakelijk in deze fase
van de ontwikkeling van de studiemedicatie.

Door het feit dat voor deze groep van patiënten geen goede alternatieven
bestaan, is het onderzoek zoals beschreven in het protocol met alle risico*s en
belastingen voor de patiënt gerechtvaardigd. De ratio tussen de risico*s/
belasting voor de patiënt en de opbrengst van deze studie voor toekomstige
patiënten is acceptabel.