Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van twee bloedspiegelniveaus van everolimus als toegevoegde behandeling bij patiënten met Tubereuze Sclerosis Complex (TSC) met moeilijk behandelbare partiële epilepsie (CRAD001M2304)

Tubereuze Sclerosis Complex (TSC) is een autosomaal dominant erfelijke
aandoening met een prevalentie van 1 op 6000 tot 1 op 25.000. Het klinische
beeld is zeer wisselend met verschijnselen die variëren van milde
huidafwijkingen tot insulten (50% tot 70%), autisme (20% toe 60%) en fatale
nier-, hart- of longziekten. Ondanks dit wisselende beeld is een beperkt aantal
afwijkingen verantwoordelijk voor een kortere levensverachting, waaronder
neurologische afwijkingen, zoals insulten.
TSC is een van de meest voorkomende erfelijke oorzaken van epilepsie, die
meestal heel vroeg verschijnt, tijdens het eerste levensjaar. Bij de meeste TSC
patiënten zijn het partiële aanvallen. Patiënten bij wie de aanvallen beginnen
voor het 4e jaar (zeker als het gaat om frequente of therapieresistente
aanvallen), hebben een aanzienlijk verhoogde kans op mentale retardatie of
autisme. Bij 20-60% van de patiënten met epilepsie op basis van TSC leidt
behandeling met bestaande anti-epileptica (AEDs) niet tot minder insulten.
Het primaire doel van deze studie is de beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van everolimus als extra behandeling bij TSC patiënten en partiële
therapieresistente insulten. Het ontstaan van de epilepsie wordt bij deze
patiënten toegeschreven aan een overexpressie van mTOR. Er zijn bemoedigende
niet-klinische en eerste klinische aanwijzingen dat twee op mTOR gerichte
geneesmiddelen (rapamycine en everolimus) het ontstaan van new onset aanvallen
kunnen tegengaan en de overleving kunnen verlengen. Van rapamycine is
aangetoond, dat het de aanvalsfrequentie in diermodellen kan verminderen. Twee
fase II studies met everolimus toonden de proof of concept voor de werkzaamheid
van het middel bij de aanvalscontrole, ondanks het feit dat uit de resultaten
van een fase III studie geen conclusies getrokken konden worden. Deze
bevindingen rechtvaardigen de klinische evaluatie van de mTOR remmer everolimus
bij de reductie van insulten.

Primair: Vergelijking van de reductie van partiële aanvallen bij elk van de 2
dalspiegels van everolimus (3-7 ng/ml and 9-15 ng/ml) in vergelijking met
placebo bij patiënten met TSC, die 1-3 AEDs gebruiken.
Belangrijkste secundair: Volledige onderdrukking van partiële aanvallen,
percentage patiënten met een reductie van * 25% in vergelijking met baseline in
gemiddelde wekelijkse aanvalsfrequentie, aanvalsvrije dagen, behandelduur,
kwaliteit van leven, relatie tussen everolimus concentratie en werkzaamheids- /
veiligheidseindpunten, veiligheid en verdraagbaarheid. Beoordeling van
everolimus in relatie met cognitieve, gedrags- en ontwikkelingsmaatregelen met
de Vineland Adaptive Behavior Scales-II en de Wechsler Non-Verbal Scale of
Ability.

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III onderzoek.
Baseline fase (8 weken), behandelfase (18 weken, dubbelblind, vergelijkend),
vervolgfase (alle patiënten krijgen everolimus).
Randomisatie (1:1:1) naar
* Everolimus streefwaarde voor dalspiegel 3-7 ng/ml
* Everolimus streefwaarde voor dalspiegel 9-15 ng/ml
* Placebo.
Stratificatie naar leeftijd.
355 patiënten.

Behandeling everolimus of placebo.

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting: Bezoeken: 1 tijdens de screening, 10 tijdens de behandelfase, in de
vervolgfase: 3 bezoeken na 1, 1 en 2 weken en elke 4 weken daarna. Duur 1-5 u.
Bloedafname 12x, 4-28 ml.
ECG 1x.
MRI 1x.
Wechler test (tot 22 jaar) 2x in behandelfase daarna elke 6 maanden .
Vragenlijsten kwaliteit van leven 6x.
Aanvalsdagboekje.