Karakterisatie en lokalisatie van microstructurele veranderingen in hersenweefsel in neuropsychiatrische systemische lupus erythematosus (NPSLE)

SLE is een auto-immuunziekte met een prevalentie van 1:2000 gekenmerkt door de
productie van verschillende antilichamen, zoals anti-dubbelstrengs DNA,
anti-erytrocyten, anti-cardiolipine, en anti-neuronale antilichamen. Veel (75%)
patiënten met SLE ontwikkelen neurologische en psychiatrische (NP) symptomen of
tekenen van cognitieve achteruitgang in de loop van de ziekte, de meest
gevreesde complicaties van de ziekte bij SLE-patiënten. Deze tekenen en
symptomen kunnen uitingen zijn van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
door SLE (primair NPSLE), of ze kunnen secundair zijn aan de bijwerkingen van
medicatie of op basis van metabole aandoeningen als gevolg van de betrokkenheid
van andere organen dan de hersenen (secundaire NPSLE). De diagnose van de
primaire NPSLE is belangrijk, want het heeft ernstige gevolgen voor patiënten.
Aangezien de primaire NPSLE een ziekte is die agressieve behandeling vereist
met ernstige bijwerkingen, moet de indicatie voor en de keuze van de therapie
goed worden onderbouwd om aan de ene kant onnodig lijden te voorkomen van
bijwerkingen en aan de andere kant het lijden van onvoldoende behandeling. In
SLE patiënten met NP symptomen is de eerste vraag of de klachten gebaseerd zijn
op secundaire of primaire NPSLE, omstandigheden die de verschillende
behandeling kan vereisen. De tweede vraag is of de klachten gebaseerd zijn op
ischemie als gevolg van een verstoord bloedstolling systeem waarbij
antistolling therapie zou kunnen helpen, of dat de klachten gebaseerd zijn op
een ontstekingsreactie die een agressieve behandeling met steroïden of zelfs
cytostatische therapie vereist. Op dit moment is het beantwoorden van deze
vragen vaak erg moeilijk door een gebrek aan diagnostische aanwijzingen om
onderscheid te maken tussen de verschillende onderliggende pathomechanisms.

De American College of Reumatologen (ACR) pleit voor conventionele MRI (cMRI)
bij de diagnose van NPSLE. Cerebrale veranderingen worden vaak waargenomen op
cMRI bij SLE patiënten met NP symptomen, maar vaak zijn deze veranderingen
niet-specifiek en niet een verklaring voor de symptomen. Deze
klinisch-radiologische paradox is het meest uitgesproken bij patiënten met SLE
met diffuse NP symptomen, die vaak een normal cMRI onderzoek krijgen. In de
afgelopen jaren hebben kwantitatieve MRI (qMRI) tools, zoals magnetisatie
transfer imaging (MTI), diffusie gewogen imaging (DWI) en MR spectroscopie
(MRS), deze paradox verminderd. Door het voorbereidende werk dat is uitgevoerd
in ons centrum en elders, is er een aanzienlijke hoeveelheid bewijs dat NPSLE
gepaard gaat met microstructurele veranderingen in hersenweefsel, zowel in de
grijze stof en in de witte stof, zoals blijkt uit de wereldwijde histogrammen
van MTR-waarden en van de ADC waarden die zijn afgeleid van DWI experimenten.
Het is dus aangetoond dat MTI en DWI, de zeer fundamentele MR methoden die
gesensibiliseerd zijn voor microstructurele kenmerken van zenuwweefsel, in
staat waren om veranderingen die significant gecorreleerd zijn met het
ziektebeeld beter te detecteren dan het standaard contrast (T1W, T2W en FLAIR),
die in veel gevallen geen afwijkingen bij symptomatische patiënten lieten zien.

Tot nu toe is qMRI gebruikt op een volumetrische manier, die alleen voorziet in
de metingen die de beoordeling toelaten van de aanwezigheid van veranderingen
in compartimenten, zoals de hele hersenen, of de witte stof (WM) en de grijze
stof (GM) compartimenten. Deze aanpak biedt geen beelden die een evaluatie van
de regionale verdeling van veranderingen toe laat, hoewel dergelijke patronen
een schat aan informatie bevatten over de aard van de onderliggende ziekte.
Verder zijn de qMRI methoden, die tot nu toe in NPSLE worden toegepast,
gevoelig voor de aanwezigheid van hersenletsel, maar staan ze het identificeren
van de aard van de onderliggende histologische veranderingen niet toe, wat hun
diagnostische waarde verder beperkt.

Onlangs zijn nieuwe qMRI methoden ontwikkeld, die niet alleen veel gevoeliger
zijn voor subtiele veranderingen in weefsel microstructuur, maar ook helpen in
detaileerder de onderliggende histologische veranderingen te onthullen. Met
methoden zoals q-Space Imaging is aangetoond dat deze bijzonder gevoelig zijn
voor microstructurele veranderingen in de witte stof bij multiple sclerose, en
het classificeren van karakteristieke laesies veroorzaakt door de ziekte. MRS
relaxometrie pikt subtiele veranderingen op in de neuronale structuur in een
bipolaire stoornis, een ziekte die vrijwel geen zichtbare tekenen vertoont op
geen enkele MR modaliteit. Met Diffusion Tensor spectroscopie (DTS) is
aangetoond dat deze uiterst gevoelig is voor het meten van axonen in de
menselijke hersenen. De hypothese is dus dat, vergelijkbaar met wat er is
aangetoond bij andere neurologische aandoeningen, zoals multiple sclerose, het
gebruik van geavanceerdere MR modaliteiten die gesensibiliseerd zijn voor
microstructurele kenmerken van zenuwweefsel, het mogelijk zal maken gevoeligere
en specifiekere karakterisatie van deze veranderingen die geassocieerd zijn met
NPSLE vast te stellen.

De combinatie van MR tools die we voorstellen zal het voordeel hebben van de
verhoogde gevoeligheid van q-MRI methoden, zoals magnetisatie overdracht door
verstoring in de weefselstructuur in primaire NPSLE, en de inclusie van extra
gereedschap, zoals q-Space Imaging, zal zorgen voor een betere lokalisatie van
weefselbeschadigen. De combinatie van MR tools zal de veranderingen in
specifieke hersenweefsel componenten kunnen vaststellen en zal in staat zijn om
een betere karakterisering te bieden van de aard van het hersenletsel
veroorzaakt door NPSLE, zowel degenen die op dit moment zijn detecteerbaar met
cMRI en die die worden weergegeven als normaal hersenweefsel in cMRI.

• Om de gevoeligheid te vergroten van de huidige MRI-methoden voor het opsporen
van de veranderingen veroorzaakt door NPSLE door de scans gemaakt op de 7 Tesla
scanner, omdat de hogere veldsterkte zal leiden tot een hogere signaal ruis
verhouding en een hogere resolutie.

• Om de specificiteit van de huidige MRI-methoden te verhogen voor NP symptomen
door het onderscheiden van de veranderingen als gevolg van NPSLE van degenen
als gevolg van SLE.

• Om de microstructurele veranderingen te onderzoeken en te lokaliseren in het
hersenweefsel als gevolg van de histopathologie van NPSLE door middel van een
multimodale analyse van de gegevens verkregen uit verschillende MRI-tools.

• Om het inzicht van de onderliggende pathofysiologie van de laesies in de
hersenen veroorzaakt door NPSLE te verhogen door metingen van deze laesies te
vergelijken met de metingen van normaal uitziende hersengebieden.

We zullen een enkel centrum cross-sectionele case-control studie uitvoeren bij
NPSLE patiënten en vergelijken met een leeftijd en geslacht gematchte
controlegroep. De controle groep bestaat uit gezonde proefpersonen en patiënten
met SLE zonder NP klachten. De opname van SLE patiënten is noodzakelijk om te
bepalen of de waargenomen veranderingen worden veroorzaakt door SLE zelf of die
specifiek zijn voor NPSLE. Om een betere uitleg over de aard van de focale
laesies en ze te vergelijken met diffuse laesies in normaal uitziend
hersenweefsel, zullen we NPSLE patiënten onderzoeken met en zonder focale
laesies zichtbaar op cMRI. Het onderzoek zal bestaan uit MRI-scans uitgevoerd
op 3 Tesla (3T) en 7 Tesla (7T) Philips scanners in het LUMC. Het
scan-protocol op 7T zal complementair zijn aan die op 3T om een grotere
specificiteit en sensitiviteit te bieden. Een totaal van 120 personen (30 NPSLE
met focale laesies, 30 NPSLE zonder focale laesies 30 SLE en 30 gezonde
proefpersonen) zullen deelnemen aan het onderzoek. NPSLE patiënten zullen
worden gevraagd voor hun bezoek of ze al dan niet geïnteresseerd zijn om deel
te nemen aan ons onderzoek. In het geval dat zij bereid zijn om deel te nemen
aan ons onderzoek, zal hun informed consent verkregen worden, zodanig dat hun
meest recente 3T MRI-scans, die zijn gemaakt door de patiënt zorg of tijdens
het follow-up onderzoek, gebruikt kunnen worden. Deze 3T scans worden gebruikt
als onderdeel van data-analyse procedure. De NPSLE patiënten zal alleen maar de
scan in 7T Philips MR-scanner ondergaan voor ons onderzoek. SLE patiënten
zonder NP symptomen en gezonde vrijwilligers zullen gevraagd worden om zowel
een 3T en een 7T scan te ondergaan. Het 3T scan protocol dat gebruikt wordt
voor deze deelnemers zal vergelijkbaar zijn met die die toegepast wordt voor
het scannen van de NPSLE patiënten in de zorg voor patiënten en tijdens de
follow-up studie. Het onderzoek vindt plaats bij het LUMC. Vanaf de start van
de studie zullen drie scans gemaakt worden per week. Elke MRI-scan duurt
ongeveer 60 minuten. De studie zal ongeveer 80-84 weken duren.

De risico's van deze studie zijn de gebruikelijke risico's die verband houden
met MRI. Deze risico's worden geminimaliseerd door het screenen van de
proefpersonen door middel van een vragenlijst voor MRI-veiligheid voorafgaand
aan het onderzoek. De vragenlijst heeft betrekking op de risico's die
samenhangen met MRI. Op basis van de antwoorden is het de proefpersonen wel of
niet toegestaan om in de scanner te gaan. Er is geen direct voordeel van de
studie voor de proefpersonen. Echter, de uitkomsten van het onderzoek dragen
bij aan de toekomstige diagnostische waarde van de kwantitatieve MRI-methoden
bij NPSLE.