Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase-II trial voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van recMAGE-A3 + AS15 ASCI bij patiënten met MAGE-A3 positieve spier-invasieve blaaskanker na cystectomie;Een gerandomiseerde fase-II klinische trial van de European Association of Urology Research Foundation. EAU-RF 2010-01.

Op dit moment is de standaardbehandeling voor gelokaliseerde spier-invasieve
blaaskanker radicale cystectomie.

• Veel patiënten met spier-invasieve blaaskanker zullen recidiveren na
cystectomie
De 10-jaars ziekte-specifieke en totale overleving van patiënten met
orgaanbeperkte (gedefinieerd als < pT3a) is 72,9% en 49,1%, snel dalend tot
33,3% en 22,8% voor niet-orgaanbeperkte ziekte (13). Bij deze populatie bestaat
dus een duidelijke medische behoefte aan een aanvullende antitumorbehandeling.

• Er zijn niet voldoende aanwijzingen ten gunste van het routinematige gebruik
van adjuvante chemotherapie
Uit tot nu toe beschikbaar wetenschappelijk bewijs is niet duidelijk of
onmiddellijke adjuvante chemotherapie of chemotherapie ten tijde van de
recidive beter is of dat de twee benaderingen gelijk zijn met betrekking tot de
totale eindpuntoverleving.

• MAGE-A3 is een factor van slechte prognose
De belangstelling voor behandeling met recMAGE-A3 ASCI wordt verder versterkt
door het mogelijke verband tussen MAGE-A3-expressie en kortere overleving (34)

• MAGE-A3 is tumorspecifiek, de recMAGE-A3 ASCI-behandeling wordt zeer goed
verdragen en toont veelbelovende Fase-II resultaten
Als wij rekening houden met de tumorspecificiteit van MAGE-A3, de hoge
verdraagbaarheid van recMAGE-A3 + AS15 en de veelbelovende resultaten uit de
Fase-II klinische trials in melanoom en longkanker, stelt de EAU RF voor een
gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische Fase-II trial met
recombinante MAGE-A3 (recMAGE-A3) in combinatie met het AS15-adjuvans te
starten bij patiënten met spier-invasieve blaaskanker met MAGE-A3-expressie na
cystectomie.

In deze trial zal worden bepaald of adjuvante behandeling met recMAGE-A3 + AS
15 ASCI na cystectomie veilig en effectief is en het resultaat van
MAGE-A3-positieve patiënten na cystectomie verbetert.

De primaire doelstelling van dit Fase-II onderzoek is het evalueren van de
klinische werkzaamheid in termen van ziektevrije overleving van recMAGE-A3 + AS
15 ASCI versus placebo in de totale patiëntenpopulatie.

Secundaire doelstellingen zijn:
• Het evalueren van totale overleving in de totale onderzoekspopulatie, in the
subpopulatie met en zonder gebruik van neo-adjuvante chemotherapie en in de
subpopulatie met en zonder gebruik van adjuvante chemotherapie.
* Het evalueren van Ziekte vrije overleving (DFS) in de
subpopulaties met en zonder gebruik van neo-adjuvante chemotherapie en in de
subpopulatie met en zonder gebruik van adjuvante chemotherapie.
• Het evalueren van ziektevrije specifieke overleving (DFSS) in de totale
onderzoekspopulatie, in the subpopulatie met en zonder gebruik van
neo-adjuvante chemotherapie en in de subpopulatie met en zonder gebruik van
adjuvante chemotherapie.
• Het evalueren van distante metastasevrije overleving (DMFS) in de totale
onderzoekspopulatie, in the subpopulatie met en zonder gebruik van
neo-adjuvante chemotherapie en in de subpopulatie met en zonder gebruik van
adjuvante chemotherapie.
• Het evalueren van de veiligheid van recMAGE-A3 + AS15 ASCI in de totale
onderzoekspopulatie, in the subpopulatie met en zonder gebruik van
neo-adjuvante chemotherapie en in de subpopulatie met en zonder gebruik van
adjuvante chemotherapie.
• Het evalueren van de immuunrespons op recMAGE-A3 + AS15 ASCI in de totale
onderzoekspopulatie, in the subpopulatie met en zonder gebruik van
neo-adjuvante chemotherapie en in de subpopulatie met en zonder gebruik van
adjuvante chemotherapie.
• Translatorische research:
i) Het identificeren van een gensignatuur predictief voor recMAGE-A3+AS15 ASCI
in MIBC (spier-invasieve blaaskanker).
ii) Het op onderzoekende basis evalueren van een mogelijke correlatie tussen
genexpressieprofiel van de primaire tumor en klinische werkzaamheid van
recMAGE-A3 + AS15 ASCI in vergelijking met placebo in termen van:
1. Ziektevrije overleving (DFS)
2. Totale overleving
iii) Het evalueren vaan expressie van genen in een eerder geïdentificeerde
gensignatuur en het evalueren van hun correlatie met klinische werkzaamheid van
recMAGE-A3 + AS15 ASCI in vergelijking met placebo in termen van:
1. Ziektevrije overleving (DFS).
2. Totale overleving.
3. Ziektevrije specifieke overleving (DFSS)
4. Distante metastasevrije overleving (DMFS).
iv) Karakteriseren van de tumor micro-omgeving en lymfocieten
infiltratie in de primaire tumor en zin terugkerende lesies.

Protocol Amendment 4: Na analyse van de MAGRIT studie resultaten in patienten
met resected MAGE3-positief niet kleincellig longkanker, is de rationale van de
MAGNOLIA studie veranderd. De analyse van de MAGRIT resultaten bevestigde de
afwezigheid van een behandelingseffect in primaire, secundaire of exploratieve
analyses. Ten gevolge hiervan heeft GSK besloten om verdere ontwikkeling van
recMAGE-A3 + AS15 als standalone behandeling voor kankerpatienten te stoppen.
Dientengevolge stopt de rekrutering en zal de studie worden gedeblindeerd.
Patienten uit de placebogroep krijgen alleen nog een laatste studievisite en
geen verdere toediening van studiemedicatie. Patienten op de actieve medicatie
krijgen de mogelijkheid om door te gaan op studiemedicatie tot 30-Nov-2016. Er
zullen geen additionele biologische monsters meer worden afgenomen.

Dit is een multicentrum, prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde,
parallelgroep, dubbelblinde trial voor het vergelijken van de werkzaamheid en
veiligheid van recMAGE-A3 + AS15 ASCI intramusculaire injecties met placebo
intramusculaire injecties.
Het is de bedoeling 273 patiënten aan te trekken voor willekeurige indeling in
2 behandelingsschema*s in een verhouding van 2:1, 2 patiënten gerandomiseerd
voor recMAGE-A3 + AS15 ASCI versus 1 patiënt gerandomiseerd voor placebo.
Het behandelingsschema bestaat uit 5 doses die met tussenpozen van 3 weken
worden toegediend, gevolgd door 8 doses die met tussenpozen van 3 maanden
worden toegediend voor een totale maximale duur van toediening van de
onderzoeksbehandeling van 27 maanden.
De verzameling van gegevens zal worden georganiseerd door middel van
data-invoer op afstand op elektronische casusrapportageformulieren (eCRF).
Er zullen in totaal 8-10 Europese landen deelnemen met een verwacht gemiddelde
van elk 6-8 centra. Locaties moeten in staat zijn tenminste 10-15 gescreende
patiënten per jaar beschikbaar te stellen. Opname in dit onderzoek is
competitief.

Protocol Amendment 4: Als gevolg van de negatieve resultaten van de MAGRIT
studie stopt de rekrutering en wordt de studie gedeblindeerd. Patienten uit de
placebogroep krijgen alleen nog een laatste studievisite en geen verdere
toediening van studiemedicatie. Patienten op de actieve medicatie krijgen de
mogelijkheid om door te gaan op studiemedicatie tot 30-Nov-2016. Er zullen geen
additionele biologische monsters meer worden afgenomen.

Deze staat vermeld in de sectie onderzoeksopzet.

Gezien de situatie van de patiënt die een cystectomie nodig heeft, worden de
extra belasting en risico*s in verband met deelname aan het onderzoek gezien
als minimaal en aanvaardbaar. Tijdens de eerste 3 maanden in het onderzoek is
het aantal bezoeken van de patiënt hoger. Dit is het gevolg van de noodzaak van
om de 3 weken toediening van de behandeling. Hierna is het aantal bezoeken en
behandelingen gelijk aan wat patiënten met deze criteria wordt geboden wanneer
zij de standaardbehandeling krijgen, d.w.z. oplettend wachten na de
cystectomie. Mogelijke extra procedures in dit onderzoek zijn afhankelijk van
lokale routinepraktijken. 3-maandelijkse CT-scans /MRI*s kunnen bijvoorbeeld
extra zijn wanneer 6-maandelijkse beeldvormingsprocedures worden gezien als
standaard routinepraktijken (alleen tijdens de behandelingsfase). Ook
laboratoriumbepalingen en de vragenlijst met betrekking tot rookgewoonten
kunnen als extra worden gezien.
Uitleg: Zoals beschreven kunnen 3-maandelijkse scans als extra gezien worden
indien 6-maandelijkse beeldvormingprocedures worden gezien als standaard
routinepraktijken, wat betekent dat er 5 extra scans zullen zijn (vergeleken
met de door EAU gegeven richtlijn). Ook werd er mee rekening gehouden dat de
standaard behandeling betreffende de frequentie van scans varieert van land tot
land, in Duitsland bijvoorbeeld zijn 3-maandelijkse scans standaard
behandeling. De behandelingsinjecties, laboratoriumbepalingen en de vragenlijst
met betrekking tot rookgewoonten kunnen als extra worden gezien.
Voor de mogelijke extra studie gerelateerde procedures We verwijzen naar de
flowchart bij het antwoord op vraag C1.4 van de CCMO, met aanduiding van de
6-maandelijkse scans als standaard routinepraktijk, alle andere procedures zijn
studie specifiek.

De risico*s in verband met het verwachte behandelingsresultaat, de kwantiteit
en kwaliteit van bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen worden
gezien als aanvaardbaar (Zie Rubriek 2.5.3). Het voordeel voor de patiënt is
dat de patiënt wordt gevolgd conform de meest recente normen en richtlijnen
voor de behandeling van MIBC en de patiënt een kans heeft op vroegtijdige
detectie van recidive van de ziekte.