Een driedelige, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, sequentieel-adaptieve Fase II-studie met parallelle groepen voor het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en efficiëntie van OPN305, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat Toll-achtige receptor 2 blokkeert bij niertransplantatie-patiënten met een hoog risico op vertraagd op gang komen van een nier die net getransplanteerd is (Delayed Graft Function)

OPN305 is een gehumaniseerd IgG4 monoclonaal antilichaam (MAb) tegen Toll-like
receptor 2 (TLR2) dat door de European Medicines Agency (EMA) geregistreerd is
als Orphan-medicatie ter preventie van vertraagde transplantaatfunctie (Delayed
Graft Function - DGF) na solide orgaantransplantatie. Een soortgelijk predicaat
is afgegeven door de US Food & Drug Administration in de VS in december 2011.
DGF wordt in het kader van deze studie gedefinieerd als postoperatief falen van
een getransplanteerde nier waarbij in de 7 dagen na transplantatie dialyse
noodzakelijk is. DGF behandeling verhoogt de ermee gepaard gaande kosten van de
zorg.
DGF in de eerste week na transplantatie is geassocieerd met een hoger risico op
transplantaatverlies na 1 jaar. OPN305 kan het percentage DGF verlagen door
verlaging van de natuurlijke immuunrespons na ischemische-reperfusie (I-R)
schade van de donornier. Het remmende effect van het anti-TLR2 antilichaam
OPN305 op inflammatoire signalen door I-R schade is bewezen in muis- en
varkensmodelstudies. Bovendien kunnen de anti-inflammatoire eigenschappen van
OPN305, in combinatie met immunosuppressieve geneesmiddelen, rechtstreeks
bijdragen aan de daling van transplantaatverlies. OPN305 kan daarom
veelbelovend zijn als nieuwe behandeling voor niertransplantaatontvangers omdat
het posttransplantatie Acute Tubulaire Necrose (ATN) kan verminderen,
ontsteking door I-R schade in het getransplanteerde orgaan kan beperken en
transplantaatafstoting kan helpen voorkomen door een additioneel
immunosuppressief effect.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosis-escalerende
Fase I studie ter bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van
enkelvoudige oplopende doses van OPN305 bij gezonde personen is afgerond.
Eénenveertig mannelijke personen werden in deze studie ingeschreven; 29 van hen
ontvingen een IV dosis van OPN305 en 12 personen ontvingen een placebo. De
meest frequent gerapporteerde bijwerkingen bij personen die OPN305 ontvingen
waren nasofaryngitis, hoofdpijn, buikpijn en duizeligheid. Er was geen evidente
relatie met de dosis voor de incidentie van deze bijwerkingen. Er werden geen
ernstige of dodelijke bijwerkingen gemeld.
Twee deelnemers met placebo rapporteerden 3 ernstige bijwerkingen; één
deelnemer had een cerebrovasculair accident en arteria carotisdissectie en een
ander had een ligamentruptuur.
Farmacokinetische en farmacodynamische data toonden:
*Tot 100 % TLR2 receptorbezetting gedurende *14 dagen werd voor alle geteste
doseringen bereikt.
*De ex vivo volbloedtests toonden remming van IL-6 stimulatie afgifte na ex
vivo stimulatie door TLR2 agonisten na OPN-305 toediening
*De farmacokinetiek van OPN305 is dosisproportioneel
*Er zijn geen neutraliserende antilichamen gedetecteerd

Primaire doelstellingen:

*Fase 0: Vaststellen van de receptorbezetting van OPN305 1,5 mg/kg bij
patiënten die een ECD, DCD of SCD (CIT>18 u) niertransplantatie ondergaan en
ter verificatie van de te gebruiken doses in Part A van de studie.

*Part A: selectie van de optimale enkelvoudige IV dosis OPN305 voor Part B van
de studie in ECD/DCD/SCD(CIT>18 u) niertransplantatiepatiënten.

Het primaire eindpunt voor deze doelstelling is:
o De incidentie van DFG op Dag 7, gedefinieerd als de initiatie van dialyse
in de eerste 7 dagen na transplantatie (dDGF) bij patiënten die een ECD/DCD/SCD
(CIT>18 u) niertransplantatie hebben ondergaan.

Secundaire eindpunten die aan de beslissing zullen bijdragen zijn:
o Functionele DGF, gedefinieerd als falen van daling van serumcreatinine met
ten minste 10 % per dag op 3 achtereenvolgende dagen gedurende de eerste week
posttransplantatie (fDGF) Dit eindpunt is alleen van toepassing op patiënten
die GEEN dialyse ondergaan in de eerste 7 dagen posttransplantatie. Een
creatininedaling van patiënten die dialyse ondergaan kan het resultaat van de
dialyse zijn en geen indicatie voor de afwezigheid van fDGF.
o Receptorbezetting.

*Part B: voortzetting van de beoordeling of de optimale dosis van OPN-305 uit
Part A de incidentie van DGF kan verlagen.

*Part A en B: ter evaluatie of OPN305 DGF gedefinieerd als de initiatie van
dialyse in de eerste 7 dagen na transplantatie kan verlagen (dDGF)

Secundaire doelstellingen (Fase 0)
Bepalen van de farmacokinetiek en veiligheid van een enkelvoudige dosis IV
toediening van OPN-305 1,5 mg/kg

Secundaire doelstellingen (alleen Part A)
*Beoordelen van de veiligheid en farmacokinetiek van verschillende doses OPN305
bij patiënten die een ECD/DCD/SCD(CIT>18u) niertransplantatie ondergaan

Secundaire doelstellingen (data van Part A en B gecombineerd)
Bepalen van het effect bij patiënten die een ECD, DCD of SCD (CIT>18 u)
niertransplantatie ondergaan van enkele IV doses OPN305 op:
*Transplantaatfunctie
*Samengesteld eindpunt
- Verlies van transplantaat
- Incidentie van door middel van biopsie bewezen, rejectie van het
niertransplantaat ( biopsieën worden alleen uitgevoerd op for-cause basis).
- Overlijden patiënt
- Verlies voor opvolging
*Tijd tot, door middel van biopsie bewezen, rejectie van het niertransplantaat
(biopsieën worden alleen uitgevoerd op for-cause basis)
*Functionele DGF (fDGF) bij patiënten die geen dialyse ondergaan in de eerste 7
dagen na transplantatie
*Tijd tot eerste dialyse en DGF duur. DGF duur wordt gedefinieerd als:
o Voor dDGF is het de tijdsduur van het einde van de transplantatieoperatie
tot voltooiing van de laatste dialyse voor DGF
o Voor fDGF is het de tijdsduur van transplantatie tot de tijd dat de
creatinine begint te dalen met ten minste > 10 % zonder dialyse
*Incidentie van dialyse tussen dagen 7 en 30.
*Incidentie van primaire non-functie
*Bloed- en urine biomarkers voor acute nierschade (AKI)
*Duur van eerste ziekenhuisopname en de duur en reden voor daaropvolgende
ziekenhuis heropnames
*Veiligheid: Incidentie van infecties volgens type en feitelijk organisme

Dit is een driedelige, groepsequentiële, adaptieve Fase II studie ter bepaling
van de veiligheid en ter evaluatie van het klinische effect van enkelvoudige
intraveneuze doses van OPN305 op de nierfunctie bij patiënten die een
niertransplantatie zullen ondergaan
*Een donor met uitgebreide criteria (extended criteria donor-ECD) met een
limiet van 50% van alle patiënten in Deel A en B, gedefinieerd als:
o Donor *60 jaar
o Donor 50-59 jaar met alle drie van de volgende aanwezige criteria:
-Dood door cerebrovasculair accident
-reeds bestaande geschiedenis van systemische hypertensie
-Terminaal creatinine *1,5 mg/dL (132,6 µmol/L)

OF
*Donatie na circulatoir overlijden (DCD) - tevoren "donatie na cardiaal
overlijden" en "Non Heart Beating Donors* (donoren met niet kloppend hart)

OF
*Een standaard criteria donor (Standard criteria donor-SCD) met een koude
ischemische tijd (CIT) van langer dan 18 uur bij randomisatie (SCD[CIT>18u])

Opmerking 1: SCD definitie; een SCD donor is:
*Elke donor <50 jaar die niet voldoet aan de criteria van DCD en een serum
Creatinine spiegel heeft <2mg/dL (176.9µmol/L)
*Elke donor 50-59 jaar die aan geen of slechts één van de volgende criteria
voldoet (hoge bloeddruk, cerebrovasculair accident (CVA) of creatinine >1.5
mg/dL maar <2mg/dL), d.w.z.: voldaan aan geen of slechts één van de volgende
punten:
oLeeftijd 50-59 jaar met een creatinine <2mg/dL (176.9µmol/L) zonder
verleden van hoge bloeddruk en niet overleden aan een
CVA; OF
oLeeftijd 50-59 overleden aan CVA met creatinine <1.5mg/dL (132.6µmol/L)
zonder verleden van hoge
bloeddruk;
OF
oLeeftijd 50-59 met verleden van hoge bloeddruk, overleden ten gevolge
van andere oorzaak dan CVA (bv hersentrauma) en creatinine <1.5mg/dL (132.6µmol/
L)

Opmerking 2: aangaande de maximum CIT voor alle donornier types: De patiënt mag
niet gerandomiseerd worden indien verwacht wordt dat de koude ischemische tijd
(CIT) voor eender welk type nier groter is dan 30 uur bij start van de
operatie. Indien de patiënt is gerandomiseerd en er zijn onvoorziene
vertragingen bij de start van de operatie wordt een CIT tot 32 uur nog
toegelaten. Indien de CIT bij het begin van de operatie meer is dan 32 uur, dan
mag de patiënt niet behandeld worden met OPN-305/placebo. De starttijd voor het
meten van de CIT begint vanaf het afklemmen van de donor nier.


Voorafgaand aan de start van de dubbelblinde, gerandomiseerde studie vond een
open-label, enkelarmige, pilot (Fase 0) farmacokinetische/farmacodynamische
(PK/PD) evaluatie plaats van enkelvoudige dosis intraveneuze (IV)
farmacokinetische variabelen gedurende 28 dagen, receptorbezetting (receptor
occupancy-RO) gedurende 14 dagen en veiligheid gedurende 28 dagen na een enkele
IV dosis van open label OPN305 1,5 mg/kg bij 8 patiënten in België en Duitsland.

De in Fase 0 gegeneerde data werden vervolgens gebruikt ter selectie van de
doses van OPN305 voor Deel A van de dubbelblinde, gerandomiseerde studie:
OPN305 0,5, 1,5 en 5 mg/kg IV.

De data van patiënten in Fase 0 worden niet in de Fase II studie gebruikt.

Part A: Dit betreft een dosisbevestigend onderdeel van de studie met enkelvoudige-infusie ter bepaling van de optimale IV dosis die verder in Part B wordt onderzocht. Het principe is te bevestigen of er een verschil is in de gewenste dosis indien voor receptor upregulatie een hogere dosis noodzakelijk is voor dezelfde bezettingsperiode en om vast te stellen of er een trend is naar betere effectiviteit op basis van het primaire eindpunt. Drie IV doses van OPN305 worden vergeleken met IV placebo en worden in een verhouding van 1:1:1:1 gerandomiseerd. Een onafhankelijke Veiligheidscommissie (Data and Safety Monitoring Board-DSMB) zal de veiligheid, de PK/PD en effectiviteitsdata uit Part A beoordelen en beslissen wat de optimale dosis is die in Part B wordt gebruikt. Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven worden gescreend op geschiktheid en gerandomiseerd naar één van de behandelingsgroepen. De behandelingsarmen in Part A zijn de volgende: >OPN305 0,5, 1,5 or 5,0mg/kg EN >Overeenkomend placebo Er zullen 144 patiënten worden gerandomiseerd in Part A, 36 in elk van de 4 dosisgroepen. Aan het einde van Part A, beslist de DSMB welke actieve dosis in Part B gebruikt wordt op basis van hun evaluatie van de veiligheids-, PK/PD- en effectiviteitsdata. In het geval het niet mogelijk is om een onderscheid te maken tussen de doses, wordt de laagste effectieve dosis geselecteerd. Ook worden aan het einde van Part A de veronderstellingen voor het primaire eindpunt herbeoordeeld en is mogelijk een sample herschatting, op basis van conditional power noodzakelijk. Ook zal op dat moment worden besloten of er sprake is van futiliteit. Part B: De enkelvoudige IV dosis die door de DSMB op basis van Part A is geselecteerd wordt in Part B gebruikt voor een verdere beoordeling van het effect van OPN305 op DGF versus placebo in de eerste 7 postoperatieve dagen van patiënten die een ECD/DCD/SCD(CIT>18u) niertransplantatie ondergaan. Het primaire eindpunt is het aandeel van patiënten dat op dat moment dialyse behoeft. De samplegrootte voor de gecombineerde optimale dosis Part A plus Part B is gebaseerd op een superioriteitsopzet (OPN305 versus Placebo). De effectiviteitsanalyse database voor de studie bestaat uit data van patiënten in Part A die de dosis OPN305 ontvingen die in Part B werd gebruikt alsmede placebopatiënten uit Part A en alle patiënten uit Part B. 126 patiënten worden op dubbelblinde wijze gerandomiseerd in Part B; 63 patiënten worden gerandomiseerd naar een enkele IV dosis van OPN305 en 63 naar placebo. Er zullen dus in totaal 270 patiënten worden ingeschreven in de dubbelblinde onderdelen van de studie (144 in Part A en 126 in Part B).

nvt