Eerste onderzoek bij mensen naar de veiligheid en verdraagbaarheid bij gezonde proefpersonen en naar de veiligheid, verdraagbaarheid en een eerste indruk over de werkzaamheid bij patiënten met constitutioneel eczeem en het syndroom van Netherton van een meervoudige lokale toediening van BPR zalf (CBPR277X2101)

Dit is een first-in-human studie met vervolgonderzoeken (proof-of-concept) met
BPR277 bij volwassenen met constitutioneel eczeem (CE) en het syndroom van
Netherton (NS). In dit explorerende onderzoek worden de verdraagbaarheid, PK
(gezonden en patiënten) en de eerste tekenen van werkzaamheid beoordeeld van
lokaal toegediend BPR277 als een 1% zalf. Dit onderzoek bestaat uit 3
gedeelten: bij gezonde proefpersonen (1), bij patiënten met CE (2) en bij
patiënten met het syndroom van Netherton (3). In Nederland wordt alleen deel 3
(cohorten AA en AB) uitgevoerd.
NS is een zeldzame autosomaal recessief erfelijke aandoening met een geschatte
incidentie van 1-9/100.000 geboorten en wordt gekarakteriseerd door
ichthyosiforme erythrodermie en defecten van de haardschacht. De grote
meerderheid van de patiënten ontwikkelt een atopie. De activiteit van proteasen
in de bovenste huidlagen is verhoogd, inclusief die van Kallikrein 7 (Klk7).
Een toegenomen Klk7 activiteit leidt uiteindelijk tot afbraak van de
huidbarrière en ziekte-uitingen. De behandeling is symptomatisch
(vochtinbrengers). Het gebruik van lokale steroïden en immuunmodulerende
middelen heeft mogelijk in sommige gevallen zin, maar kan, vanwege de
bijwerkingen, niet langdurig op hogere huidoppervlakten worden toegepast, mede
omdat de afbraak van de huidbarrière een grotere absorptie toelaat.
BPR277 is een natuurlijk voorkomend depsipeptide dat uit myxobacteria wordt
geïsoleerd en dat een zeer potente Klk7 remmer is met een goede huidpenetratie.
Met farmacologische diermodellen is aangetoond dat lokaal aangebracht BPR277
herstel van de verstoorde barrièrefunctie van de huid bevordert en dat het
ontstekingsremmende eigenschappen heeft bij acute en subchronische ontsteking
van de huid. Daarom behoort lokale toepassing van BPK277 tot de mogelijke
behandelopties van diverse huidziekten met een gestoorde barrièrefunctie,
waarbij een ontregelde Klk7 activiteit een rol speelt.

HET ABR-FORMULIER IS INGEVULD VOOR DEEL 3 VAN DE STUDIE (SYNDROOM VAN
NETHERTON), HET ENIGE DEEL WAAR NL AAN MEEDOET!

Primair: (deel 3) Verbetering door BPR277 1% zalf (2 maal dd) van de ernst van
de huidlaesies bij de meerderheid van de NS patiënten (start versus einde
behandeling) met >= 2 punten, effect van doseringsbandbreedte en -schema op
ernst van de huidlaesies (TLSS-NS) bij NS patiënten van 2 schema*s van BPR277
(BPR277 1% zalf,1 en 2 keer daags), veiligheid en verdraagbaarheid.
Secundair: (deel 3) Systemische steady state PK, BPR277 concentraties in de
huid en urine na multipele locale applicaties.

Multicenter open-label first-in-human studie.
De studie bestaat uit 3 delen: gezonde proefpersonen (1), patiënten met
constitutioneel eczeem (2) en patiënten met het syndroom van Netherton (3). In
Nederland wordt alleen deel 3 (cohorten AA en AB) uitgevoerd.
De verdere informatie is op deel 3 gericht.
• Cohort A: Patiënten (n=7) ingesloten in in Deel 3 Cohort A (uitgevoerd
parallel aan deel 2) kregen een behandeling met 1% BPR277 zalf en de
hulpstoffen tweemaal daags gedurende 4 weken over een lichaamsoppervlak van
250cm2.
• Cohort AA: Patiënten (n=4 tot 10) in deel 3AA zullen een behandeling met 1%
BPR277 zalf en hulpstoffen tweemaal daags krijgen gedurende 4 weken over een
lichaamsoppervlak van ongeveer 100 cm2 tot maximaal 500 cm2.
• Cohort AB: Patiënten (n=4 tot 10) in deel 3AA zullen een behandeling met 1%
BPR277 zalf en hulpstoffen eenmaal daags (bij voorkeur 's avonds) krijgen
gedurende 4 weken over een lichaamsoppervlak van ongeveer 100 cm2 tot maximaal
500 cm2.

Behandeling met BPR277

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 7 weken. 6 bezoeken. Duur 2-3 uur.
Lichamelijk onderzoek 4x.
Bloedafname tijdens 5x, 5-20 ml per keer.
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (10 ml).
Zwangerschapstest (indien relevant) 3 keer.
Huidtesten (tape) 4x.
pH meting huid 4x.
Huidbiopsie 2x + 2 optioneel (farmacokinetisch onderzoek).
Stratum corneum monster (beide behandelgebieden) 2x.
Foto*s van huidlesies 5x.
ECG 4x.
Medicatiedagboekje dagelijks.
Vragenlijsten ernst van de klachten (5x), kwaliteit van leven (2x),
tevredenheid met eindresultaat (1x).