Fase 1b/II klinisch onderzoek naar de toevoeging van metformine aan carboplatinum en paclitaxel chemotherapie in de behandeling van patiënten met gevorderd eierstokkanker

Gerichte anti-tumor therapie waarbij de mTOR pathway geinihibeerd wordt en/of
p53 onafhaneklijke celdood wordt geinduceerd zijn aantrekkelijk in de
behandeling van ovariumcarcinoom. Metformine is een biguanide dat uitgebreid
wordt toegepast in de behandeling van diabetes mellitus. In preklinische
studies is een anti-kanker effect van metformine aangetoond in modellen voor
ovariumcarcinoom. Het belangrijkste mechanisme van metformine in kanker cellen
lijkst remming van de mTORpathway te zijn en daarnaast kan het onafhankelijk
van p53 celdood veroorzaken. Hierdoor is metformine potentieel een veel
belovende nieuwe therapie voor patienten met ovariumcarcinoom.

Het primaire doel van het fase 1 deel van deze studie is om de dosering van
metformine, gegeven in combinatie met carboplatin/paclitaxel chemotherapie,
voor fase 2 onderzoek vast te stellen. De secundaire doelen zijn om het
veiligheidsprofiel van metformine in combinatie met carboplatin/paclitaxel te
bepalen en om de invloed van metformine op de pharamcokinetiek van carboplatin
en paclitaxel

Het primaire doel van het fase 2 deel van het onderzoek is om te bepalen of
toevoegen van metformine aan carboplatin/paclitaxel chemotherapie de
effectiviteit vergroot van neoadjuvante chemotherapie in patienten met
gevorderd ovariumcarcinoom. De secundaire doelen zijn bepalen van:
- bijwerkingenprofiel en veiligheid
- invloed metformine op kans op complete tumordebulking
- invloed metformine opkans op complete pathologische respons
- invloed metformine op reponse in patienten met meetbare en niet-meetbare
ziekte
- invloed metformine op (progressievrije) overleving
- invloed metformine op tumor expressie van immunohitochemische biomarkers
- invloed van metformine op serum biomarkers
- te bereiken concentraties metformine in tumor cellen

Een fase 1b, dosisescalatieonderzoek in patienten met gevorderd
ovariumcarcinoom waarbij escalatie met vastgestelde doseringen (*3 + 3* regel).
De dosering voor fase 2 onderzoek wordt gedefinieerd als je maximale vooraf
bepaalde dosering waarbij 0/6 of <= 1/6 patienten een dosis limiterende
toxiciteit meemaakt tijdens de eerste 2 behandelcycli. Er zullen 10-20
patienten deelenemen aan dit deel van het onderzoek.

Een ongeblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 2 onderzoek bij patienten
met gevorderd ovariumcarcinoom die in aanmerking komen voor neoadjuvante
chemotherapie gevold door chirurgische debulking en adjuvante chemotherapie. De
controle arm ontvangt drie cycli driewekelijks carboplatin en paclitaxel
gevolgd door cytoreductieve chirurgie en drie adjuvante chemotherapie cycli. De
behandelarm ontvang daarnaast ook dagelijks metformine in de dosering zoals
bepaald in het fase 1 deel van het onderzoek. Er zullen initieel 44 patienten
worden geincludeerd en indien er voldoende responsen zijn worden een
additionele 60 patienten geincludeerd.

Fase I: Carboplatin/paclitaxel chemotherapie in combination met oplopende doseringen metformine Fase II: Carboplatin/paclitaxel chemotherapie met of zonder metformine in de dosering zoals vastgesteld in het fase 1 onderzoek

Metformin wordt veel voorgeschreven bij patienten met diabetes mellitus. In
deze patientenpopulatie heeft dit middel een relatief mild bijwerkingsprofiel
en kan veilig gegeven worden. Er is preklinisch evidentie voor een anti-kanker
effect. In combinatie met carboplatin/paclitaxel chemotherapie zou het
responskansen kunnen vergroten en overleving verbeteren zonder dat dit gepaard
gaat met significante additionele bijwerkingen. De tijdsinvestering voor
patienten is minimaal omdat studie bezoeken gecombineerd zullen worden met
standaard poliklinishe bezoeken die ook tijdens de standaard behandeling plaats
zouden vinden. Naast extra bloedonderzoek zijn er geen additionele
diagnostische procedures.