Visualisatie van een VEGF-gerichte near-infrarood fluorescente tracer in patiënten met Familiaire Adenomateuze Polyposis tijdens Fluorescentie Endoscopie.

In het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) is een tracer ontwikkeld
die molecular imaging mogelijk maakt. Bevacizumab is gelabeld met een
fluorescent label (IRDye800CW): Bevacizumab-IRDye800CW. Deze tracer wordt reeds
succesvol gebruikt in onderzoeksverband bij patiënten met borstkanker
(NL37479.042.11), endeldarmkanker (NLNL43407.042.13) en slokdarm afwijkingen
(NL 45554.042.14) waar het (pre)maligne afwijkingen fluorescent laat oplichten.
De tracer bindt specifiek aan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), een
eiwit dat naast borstkanker ook vaak verhoogd tot expressie komt in
adenomateuze poliepen en darmkanker. Om de tracer in poliepen en/of darmkanker
te visualiseren is onlangs een optoakoestische- en fluorescentie endoscoop
ontwikkeld. Een preklinische studie laat zien dat de fluorescentie endoscoop
erg sensitief is voor het detecteren en karakteriseren van humane colorectale
tumoren in combinatie met Bevacizumab-IRDye800CW. Met behulp van het opvoeren
van een fluorescente NIR-fiberbundel kan het fluorescente signaal worden
afgebeeld. Tevens kan met behulp van een spectroscopie probe door het
werkkanaal het fluorescente signaal worden getoets of 'echtheid' en
gequantificeerd worden. De optoakoestische endoscoop is ontwikkeld om de tracer
in diepere lagen van de tumor en mogelijk lymfeklieren te detecteren.

In dit onderzoek wordt onderzocht of fluorescentie- en optoakoestische
endoscopie in combinatie met de tracer Bevacizumab-IRDye800CW in staat is om
poliepen te detecteren in patiënten met een erfelijke aanleg voor het
onwikkelen van adenomateuze poliepen: Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP).
Daarnaast wordt beoordeeld in welke concentratie (10, 25 of 50mg) dit moet
gebeuren om optimale visualisatie te bewerkstelligen. In de toekomst kan deze
techniek mogelijk de adenoomdetectiegraad verbeteren.

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van de sensitiviteit van de
fluorescente tracer Bevacizumab-IRDye800CW voor de identificatie van
adenomateuze poliepen tijdens surveillance endoscopie bij patiënten met FAP.

De secundaire doelen zijn:
- testen van verschillende tracer doseringen om tot een optimaal fluroescent
signaal te komen
- het verzamelen van veiligheidsdata van bevacizumab-IRDye800CW.
- het real-time quantificeren van het signaal middels de spectroscopy probe
- het onderzoeken van de correlatie tussen fluorescentie intensiteit van de
adenomen and de mate van VEGF expressie en dysplasie.
- het evalueren van de mogelijkheden van optoakoestische endoscopie om
bevacizumab-IRDye800CW in diepere gebieden in adenomen en omliggend weefsel te
detecteren.
- het evalueren van de fluorescentie intesiteit van normaal weefsel versus
adenomen.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd, niet-geblindeerd, prospectieve,
gecentraliseerde pilot interventiestudie. Patiënten met genetisch of klinisch
bewezen FAP krijgen schriftelijk studieinformatie thuis gestuurd op het moment
dat het tijd is voor de reguliere endoscopische controle van hun rectum/colon
of ileorectale anastomose. Patiënten worden gevraagd een antwoordformulier te
retourneren of een arts betrokken bij dit onderzoek te mailen of te bellen
wanneer zij interesse zijn in deelname aan dit onderzoek. In totaal worden 20
patiënten met Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP) geïncludeerd.

Patiënten die besluiten deel te nemen krijgen een venapunctie, controle ECG en
ontvangen vervolgens een intraveneuze injectie met de VEGF-gerichte
fluorescente tracer Bevacizumab-IRDye800CW gevolgd door een uur observatie.
Drie dagen na tracer injectie (afhankelijk van de studie cohort), ondergaan
patiënten de endoscopie procedure: eerst optoakoestische endoscopie, gevolgd
door near-infrarood fluorescentie endoscopie en spectroscopie, gevolgd door de
standaard surveillance endoscopie. Tijdens deze procedure worden volgens
normaal klinisch beleid alle poliepen >5mm verwijderd en ingezonden naar de
afdeling Pathologie. Voor de studie worden zes adenomateuze poliepen <5mm
verwijderd (indien mogelijk 3 met hoog fluorescent signaal, 3 zonder
fluorescent signaal), en 4 biopten genomen van gezond rectumslijmvlies.
Tevens zal er op 3 tijdspunten (3e is optioneel) bloed worden afgenomen om de
plasma tracer concentratie en stabiliteit te analyzeren.

Patiënten geïncludeerd in deze studie krijgen bevacizumab-IRDye800CW in tracer dosering (10, 25 of 50mg) intraveneous toegediend en worden gedurende 1 uur geobserveerd. Voorafgaand aan de tracertoediening vindt een venapunctie en controle ECG plaats. Drie dagen later ondergaan zij optoakoestische- en fluorescentie endoscopie (vergelijkbaar met een sigmoïdoscopie) gevolgd door standaard surveillance endoscopie. Hierbij zullen volgen standaard klinisch beleid adenomen >5 mm worden verwijderd en ingestuurd naar de patholoog. Voor de studie zullen maximaal zes adenomateuze polien <5mm (indien mogelijk 3 met hoog fluorescent signaal, 3 zonder signaal) worden verwijderd en 4 biopten van gezond slijmvlies worden genomen. Tevens zal er op 3 tijdspunten (3e is optioneel) bloed worden afgenomen om de plasma tracer concentratie en stabiliteit te analyzeren.

Belasting en risico:
In deze studie zullen veiligheidsaspecten van het intraveneuze gebruik van
bevacizumab-IRDye800CW worden verzameld en geevalueerd. Op basis van
preklinische experimenten, toxiciteit studies en onze eigen klinische ervaring
met de eerste 38 patiënten ((NCT01508572, NCT01972373, NCT02113202,
NCT02129933) worden er geen nadelige effecten verwacht van de tracer.
Uiteraard is er een risico op een hypersensitiviteits/allergische reactie; om
die reden worden de patienten een uur lang geobserveerd. Daarnaast is een
mogelijke bijwerking na tracertoediening een verhoogde bloeddruk. In hogere
doseringen kunnen tevens andere bijwerkingen worden verwacht. In therapeutische
dosering zijn gastrointestinale perforaties, bloedingen en wondheling
stoornissen, tromboembolien en necrotische fascitis de ernistigeste
geraporteerde bijwerkingen. Meest voorkomend zijn hypertensie, vermoeidheid,
diarree en abdominale pijnklachten. Daarnaast werd in de eerste dose-escalatie
studie met cetuximab-800cw een QT-tijd verlenging geobserveerd. De afspraak
voor tracer toediening duurt in totaal één uur; patiënten worden na injectie
een uur geobserveerd.

In dit protocol ondergaan patiënten optoakoestische- en fluorescentie
endoscopie naast standaard surveillance endoscopie. De risico's verbonden aan
deze procedure zijn vergelijkbaar met de minimale risico's verbonden aan een
sigmoïdoscopie. Kleine adenomateuze poliepen zullen worden verwijderd en
oppervlakkige biopsieën zullen worden genomen. Dit geeft een klein risico op
bloedverlies, wat doorgaans spontaan ophoudt. In de relatief lage doseringen
(therapeutisch = 5-15 mg/kg elke 2-3 weken) verwachten wij geen effect op de
wondeling. De belasting van de patiënten wordt als matig ingeschat, gezien zij
sowieso een surveillance endoscopie met poliepectomie van grote adenomen (>5mm)
moeten ondergaan.

Voordelen:
Deze studie heeft geen persoonlijk voordeel voor de deelnemende patiënten.