De rol van de endothelial surface layer in de regulatie van de natrium- en volumebalans

Natrium (Na+) speelt een sleutelrol bij het handhaven van het volume homeostase
en bloeddruk (RR), Het verschil tussen Na+ opname en Na+ uitscheiding, de Na +
balans, wordt gereguleerd door de nieren. De regulering van de Na+ balans door
de nieren wordt verondersteld de belangrijkste determinant van extracellulaire
vloeistof volume (ECV) te zijn. Recente studies hebben echter aangetoond dat
Na+ ook in het interstitium van de huid wordt gereguleerd, door non-osmotische
binding aan negatief geladen glycoaminogycanen (GAGs), die daardoor als
Na+-buffer kunnen worden beschouwd. Op basis van deze bevindingen,
hypothetiseren wij dat de endothelial surface layer (ESL), gelokaliseerd aan de
luminale zijde van het endotheel en dat voornamelijk uit negatief geladen GAGs
bestaat, een belangrijke speler is in volume homeostase, door de mogelijkheid
om Na+ non-omostisch aan zich te binden en zo als eerste Na+-buffer te
handelen. Bovendien zou een verstoorde ESL kunnen leiden tot een verhoogde ECV
en RR respons na een zoutbelasting.
Het volume van de ESL varieert sterk tussen individuen (0.5 tot 2.3 l) en het
is bekend dat het volume van ESL verminderd is in specifieke patiëntengroepen,
zoals bij diabetes type 1 en patiënten met een chronische nierziekte. De ESL
is betrokken bij vasculaire fysiologische processen, zoals mechanotransductie,
hemostase en vasculaire permeabiliteit. De potentiele non-osmotische
Na+-bufferende capaciteiten van de ESL zonder evenredige waterretentie is
echter nog maar beperkt bestudeerd, maar lijkt een sleutelrol te hebben in
ziektes gekenmerkt door volume overload (hypertensie, hartfalen, chronische
nierziektes).

Mochten de endotheliale GAGs betrokken zijn bij niet-osmotische Na+ buffering,
dan zouden nieuwe behandelingsstrategieën zich kunnen richten op herstel van de
ESL. Dit zou kunnen leiden tot verbeterde controle over RR en ECV controle en
daarmee een betere cardiovasculaire uitkomst.'

Deze studie richt zich op een nieuwe functie van de ESL, namelijk de
non-osmotische opslag van Na+.

In dit onderzoek willen we de rol van de ESL in natrium- en volumehomeostase
bestuderen. Heeft de ESL natriumbufferende capaciteiten?
Is er een relatie tussen de ESL en de individuele zoutgevoeligheid na een hoge
zoutinname?

In een vervolgstudie zullen we de rol van een beschadigde ESL bestuderen en
vergelijken met die van een intacte ESL. We zullen dit doen in type 1 diabetes
mellitus patienten (verworven beschadigde ESL) en patienten met hereditaire
multiple exostosen (genetisch defect in de polymerisatie van heparansulfaten)

Het betreft een experimentele interventionele cross-over studie waarin we
natriumbufferende capaciteiten van de endotheliale GAGs willen bestuderen. We
zullen verschillende zoutcondities bestuderen en dit effect op de ESL, ECV en
RR in gezonde vrijwilligers bestuderen.

Alle proefpersonen wordt gevraagd een dieet met vaststaand zoutgehalte volgen (3 en 12 gr respectievelijk, wat gelijk is aan respectievelijk 50 mmol Na+/dag en 200 mmol Na+/dag ) for 1 week in willekeurige volgorde. Daarnaast krijgen alle proefpersonen op dag 8 van het laag-zout-dieet een hypertoon zoutinfuus om de effecten van een acute zoutbelasting te bestuderen. Tevens krijgen de de proefpersonen op dag 8 van het hoog-zout-dieet LPS geinfundeerd als modulator van de ESL.

De belasting voor deelnemers aan de studie betreft 4 bezoeken aan het AMC voor
gezonde proefpersonen. Dit zal ongeveer 21 uur in beslag nemen. Alle
proefpersonen wordt gevraagd een dieetvoorschrift met laag-zoutgehalte en
hoog-zoutgehalte te volgen. Voor de studie worden extra bloedafnames en extra
diagnostische testen afgenomen. Invasieve metingen met verschillende tracers
voor ECV en GFR (ioxehol), plasmavolume en TER (125I-albumine) zullen plaats
vinden. De stralingsbelasting is echter minimaal (maximaal 0,1 mSV). De
proefpersonen zullen daarnaast nog een lage dosis LPS toegediend krijgen. Dit
kan leiden tot tijdelijke milde griepachtige verschijnselen zoals hoofdpijn,
myalgie, misseljkheid en koorts.
Tot op heden is de rol van de ESL in relatie tot zoutinname en het ontwikkelen
van cardiovasculaire ziekte niet goed begrepen.
Nieuwe behandelingsstrategieen gericht op ziektes gekarakteriseerd door
volumeoverschot zijn nodig. Voor onze gezonde vrijwilligers bestaat geen direct
voordeel bij deelname aan deze studie, maar hun deelname leidt tot betere
inzichten over dit onderwerp. In de toekomst zou dit kunnen leiden tot nieuwe
behandelstrategieen bij ziektes die gekenmerkt worden door een volume-expansie.