Een gerandomiseerde dubbel blind gecontroleerde, vier-periode kruisings studie, om de cognitive effecten van enkel toegediende roflumilast in leeftijdsgerelateerde geheugenstoornis te evalueren.

Het is bekend dat ouder worden gepaard gaat met cognitieve stoornissen
waaronder het leren en onthouden van nieuwe informatie. Verscheidene studies
onder de algemene bevolking hebben de prevalentiecijfers van geheugenklachten
geschat tussen circa 25% en meer dan 50% (Jonker et al., 2000). Het is
belangrijk om op te merken dat mensen met geheugenklachten een verhoogd risico
kunnen hebben voor de ontwikkelingvan dementie, inclusief de ziekte van
Alzheimer (AD) (Dartigues et al., 1997; Elias et al., 2000; Stephan et al.,
2010). Er zijn op dit moment slechts weinig geneesmiddelen beschikbaar om de
cognitieve achteruitgang bij AD te remmen: vier acetylcholinesteraseremmers en
een N-methyl-D-aspartaat antagonist (Loveman et al., 2006). Hoewel AD meer dan
de helft van alle dementiegevallen omvat (Qiu et al., 2007), is er een
significant en stijgend aantal niet-demente personen met een cognitieve
stoornis die op geen enkele vorm van farmaceutische interventie aanspraak
kunnen maken.
Wanneer de ontwikkelingen van doeltreffende preventiestrategieën of
behandelingen falen, dan is voorspeld dat het aantal dementiegevallen toe zal
nemen tot 42,3 miljoen in 2020 en tot 81,1 miljoen tegen 2040 (Ferri et al.,
2005). De ontwikkeling van een doelgerichte behandeling wordt gehinderd door
het beperkte inzicht in de moleculaire basis van het geheugen en in de
mechanismen van leeftijdsgebonden achteruitgang.
Recentelijk kregen fosfodiësterase-4-remmers (PDE-4i) meer aandacht als
mogelijk doelwit voor cognitieve verbetering (Prickaerts et al., 2004; Blokland
et al., 2006; Reneerkens et al., 2009). PDE-4i*s zijn actief door het selectief
remmen van PDE-4, een enzym dat het *second messenger cyclische
adenosinemonofosfaat* (cAMP) afbreekt (Bender en Beavo, 2006). Second
messengers vertalen een extracellulair signaal, zoals het binden van een
neurotransmitter aan zijn receptor, in structurele (receptor- en/of
synapsvorming) en niet-structurele (verhoogde afgifte van neurotransmitters)
celreacties (Wei et al., 1998; Lu en Hawkins, 2002). Beide reacties verhogen de
doeltreffendheid van de signaaloverdracht. Het tegengaan van de werking van
PDE-4 verlengt de activiteit van het cAMP wat de overgang van
kortetermijngeheugen naar langetermijngeheugen bevordert (Barad, 2003). In
tegenstelling tot de bestaande pro-cognitieve geneesmiddelen richten de
PDE-4i*s zich niet op één enkel neurotransmittersysteem, maar werken ze in op
het niveau van intracellulaire second messenger-cascades. Hierdoor worden
meerdere neurotransmittersystemen beïnvloed, wat mogelijkde voorkeur heeft,
omdat een optimale werking van het geheugen berust op de werking van
verschillende neurotransmitters (Myhrer, 2003; Rose et al., 2005).
De huidige studie zal een testbatterij omvatten die de beoordeling van
verschillende cognitieve domeinen mogelijk maakt, waaronder geheugen, aandacht
en reactie remming. Daarnaast zullen ook elektro-encephalogrammen (EEG)
inclusief event-related potential (ERP)-metingen worden opgenomen. De studie
heeft als doel een bewijs voor een mechanisme aan te tonen van de
pro-cognitieve effecten van roflumilast, bij cognitieve stoornissen, welke
geassocieerd worden met ouder worden en deze te gebruiken als een model in
bepaalde populaties deelnemers waarbij de cognitieve stoornissen (bijv.
leren/geheugen) met screening goed zijn bepaald.

Primare doel:
Om te bepalen of ouder-wordend gerelateerde cognitieve achteruitgang verzwakt
kan worden met toediening van roflumilast, gemeten met batterij van cognitieve
testen.
Secondare doelen:
1. Om te bepalen of de hersen electrische activiteit (EEG) veranderd door de
cognitieve achteruitgang, genormaliseerd kan worden door de toediening van
roflumilast, gemeten door EEG opnames.
2. Om de veiligheid, verdraagzaamheid en farmacokinetiek van roflumilast en
roflumilast N-oxide te evalueren.
Verkennend doel:
NL: 1. Om de relatie te onderzoeken tussen de blootstelling en de
pharmacodynamische eindpunten geobserveerd op specifiek cognitieve domeinen
(eg. Leren en ontouden, uitvoerende functie, aandacht)

De studie zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
crossover-studie met vier periodes van enkelvoudige orale toediening van
roflumilast voor het evalueren van cognitieve effecten bij
geheugenachteruitgang gerelateerd aan ouder worden.
De studie zal bestaan uit 11 visites: (1) Eerste screeningsvisite (dag -28 t/m
-7; voor de eerste dosis op dag 1) bestaande uit geheugen screening (verbale
leer taak, VLT) en een psychiatrisch examen door gekwalificeerd personeel
(semi-gestructureerde clinische interview, MINI Internationale
Neuropsychiatrisch Interview [DSMI-C] Axis-II diagnose), (2) Tweede
screeningsvisite bestaande uit volledige medische en neurologische examen voor
de deelnemers met VLT criteria (dag -28 t/m -7), (3) (3) Kennismakingsvisite
voor cognitieve testen (dag -7 tot -1), (4) Vier behandelings-/ testvisites op
dag 1 van elke behandelingsperiode (gescheiden door 14 dagen, waarvan 2 dagen
testen en 12 dagen wash-out) en (5) Vier *na*-dosis, 24-uurs test op dag 2 van
elke behandelingsperiode. Een telefoongesprek na de studie op 12 ± 3 dagen na
de laatste behandelingsvisite (dag 52). Er is geen delnemer opname in deze
studie.

Deelnemrs zullen 4 keer behandeld worden met Roflumilast 100µg, 250µg, 1000µg en een placebo. De volgorde van behandeling zal worden bewerkstelligd, d.m.v. zogenaamde counter-balancing.

De lasten gerelateerd aan de daadwerkelijke testen worden als licht beschouwd.
EEG metingen kunnen lichtelijk als vervelend worden ervaren, maar zijn niet
pijnlijk en beinvloeden het normale functioneren niet binnen de laboratorium
condities. Test dagen duren in totaaal 2.5 uur, tijdens welke de deelnemers
actief cognitieve taken zullen doen voor 45min. Er is van een korte pauze
voorzien na 30 minuten actief testen uitvoeren. Het is mogelijk dat deelnemers
wat vermoeid zouden kunnen zijn door de testprocedures.