Een driedelig, gerandomiseerd, open-label, fase I onderzoek om het effect van voeding op de farmacokinetiek van olaparib te bepalen en om gegevens te verzamelen over het effect van olaparib op het QT-interval na orale toediening in tabletvorm bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Het deel van dit onderzoek dat gericht is op het voedingeffect is ontworpen als
een cross-over-onderzoek met 2 behandelperiodes, zodat het effect van voeding
bij elke patiënt en op een gerandomiseerde manier onderzocht kan worden. Voor
onderzoeken naar het voedingeffect is een cross-over-ontwerp het aangewezen
ontwerp, om de interpatiëntvariabiliteit te verminderen.

Vanwege bestaande preklinische gegevens is het niet mogelijk om voor dit
onderzoek gezonde vrijwilligers te gebruiken. Het is daarom relevant om
patiënten met gevorderde solide tumoren te gebruiken.

De gekozen tabletdosis zorgt voor een blootstelling waarvan eerder is
aangetoond dat deze wordt verdragen door kankerpatiënten. Het is tevens de
dosis die in fase-III gebruikt zal worden als monotherapie in een
onderhoudsetting.

Dit onderzoek is erop ontworpen om de primaire doelstelling te kunnen
beoordelen terwijl het aantal patiënten dat wordt blootgesteld aan olaparib, zo
klein mogelijk wordt gehouden. Om de verdere klinische ontwikkeling van
olaparib te ondersteunen, neemt AstraZeneca in overweging dat olaparib nog
steeds een aanvaardbare algehele baten-risicobalans laat zien. Preklinische en
nieuwe klinische patiëntgegevens over de verdraagbaarheid wijzen erop dat
olaparib over het algemeen goed verdragen wordt door patiënten met gevorderde
kanker (raadpleeg de IB voor meer informatie).

Alle AE*s, vitale functies en laboratoriumgegevens worden voortdurend verzameld
en gecontroleerd door de hoofdonderzoeker (PI) en het klinisch
onderzoekspersoneel.

Hoewel patiënten in eerste instantie mogelijk geen baat hebben bij hun deelname
aan Deel A of Deel B van het onderzoek vanwege de korte doseringsperiodes,
zouden zij enig voordeel kunnen ondervinden tijdens Deel C. Als de onderzoeker
van mening is dat dit in het belang van de patiënt is, kan de patiënt de
behandeling met olaparibtabletten voortzetten totdat zijn of haar ziekte
voortschrijdt, de onderzoeker denkt dat er geen klinisch voordeel meer mee te
behalen valt, of de patiënt zelf om een andere reden stopt met het nemen van
olaparibtabletten.

De gegevens die dit onderzoek oplevert, zullen helpen bij de verdere
ontwikkeling van olaparib voor de behandeling van kanker. De
baten-risicoanalyse voor het uitvoeren van dit onderzoek met olaparibtabletten
bij patiënten is aanvaardbaar.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het onderzoeken van het effect
van voedsel op de farmacokinetiek (PK) van olaparib na orale toediening van de
tabletformulering aan patiënten met gevorderde solide tumoren.

De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van het effect van olaparib
op het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval (QTc) na enkelvoudige
(Deel A) en meervoudige (Deel B) orale doses van de tabletformulering, en het
verder onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib na orale
toediening van de tabletformulering aan patiënten met gevorderde solide
tumoren.

Dit is een driedelig onderzoek bij patiënten met gevorderde solide tumoren:
Deel A bepaalt het effect van voedsel op de farmacokinetiek van olaparib en het
effect van olaparib op het QT-interval na toediening van een enkelvoudige,
orale dosis olaparibtabletten; Deel B bepaalt het effect van olaparib op het
QT-interval na toediening van meervoudige, orale doses olaparibtabletten; Deel
C geeft patiënten de mogelijkheid om olaparibtabletten te blijven gebruiken na
afronding van de PK-fase en de QT-fase en maakt het mogelijk om aanvullende
gegevens over de veiligheid te verzamelen. Het geplande totale aantal
deelnemende patiënten is 48, van wie ten minste 42 evalueerbare patiënten het
onderzoek moeten afronden.

Deel A van dit onderzoek heeft een gerandomiseerde, open-label,
cross-over-opzet met 2 behandelperiodes. Iedere patiënt ontvangt in elk van de
2 behandelperiodes een enkelvoudige, orale dosis van 300 mg olaparib in
tabletten (eenmaal na een nacht vasten en eenmaal onmiddellijk na consumptie
van een vetrijke maaltijd), waarbij er minimaal 5 dagen en maximaal 14 dagen
(wash-out) tussen de beide doses zit. In beide behandelperiodes worden tot 72
uur na toediening van de dosis een digitaal elektrocardiogram (dECG),
PK-bepalingen en veiligheidsbepalingen uitgevoerd. Aanvullend worden er tijdens
de eerste behandelperiode baseline dECG-bepalingen uitgevoerd op Dag -1 (d.w.z.
op de dag voorafgaand aan toediening van de dosis) op dezelfde tijdstippen als
de geplande tijdstippen voor uitvoering van de dECG-bepalingen op de dag waarop
de dosis wordt toegediend (Dag 1). Patiënten worden in de kliniek opgenomen op
de avond van Dag -2 (eerste behandelperiode) of Dag -1 (tweede behandelperiode)
en blijven daar tot 24 uur na toediening van de dosis olaparibtabletten. De
dECG*s op Dag 1 van elke behandelperiode worden op dezelfde tijdstippen gemaakt
als de dECG*s die zijn gemaakt op Dag -1 van de eerste behandelperiode. Op Dag
3 en Dag 4 van elke behandelperiode komen de patiënten terug naar de kliniek
voor bepalingen. Op Dag 1 van Deel A moeten de patiënten nuchter zijn gedurende
dezelfde tijdsperiode als op Dag -1.

Deel B is een open-label onderzoek met dezelfde patiënten die deelnamen aan
Deel A. Na voltooiing van Deel A krijgt iedere patiënt tweemaal daags (bd) 300
mg olaparib in tabletten gedurende 5 dagen, mits de patiënt nog steeds voldoet
aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria voor het
onderzoek en na een wash-outperiode van minimaal 5 dagen en maximaal 14 dagen
tussen de laatste dosis in Deel A en Dag -1 van Deel B. Patiënten worden
opgenomen in de kliniek op de avond van Dag -2. Op Dag -1 worden er baseline
dECG-bepalingen uitgevoerd op dezelfde tijdstippen als de geplande tijdstippen
voor uitvoering van de dECG-bepalingen op Dag 5. Patiënten worden ontslagen uit
de kliniek op de avond van Dag -1. Van Dag 1 tot en met de ochtend van Dag 4
nemen de patiënten hun doses olaparib in nuchtere toestand (van 1 uur
voorafgaand aan tot 2 uur na het nemen van de dosis) zelf thuis in. Op de avond
van Dag 4 worden de patiënten weer opgenomen in de kliniek, waar ze hun
avonddosis voor Dag 4 krijgen. Op de ochtend van Dag 5 krijgen de patiënten hun
ochtenddosis voor Dag 5 na een nacht vasten, waarna ze tot 4 uur na toediening
van de dosis blijven vasten. Voorafgaand aan de toediening van de dosis en
gedurende 12 uur daarna worden er dECG- en PK-bepalingen uitgevoerd. De dECG*s
op Dag 5 worden gemaakt op dezelfde tijdstippen als de werkelijke tijdstippen
waarop de dECG*s zijn gemaakt op Dag -1. De patiënten worden uit de kliniek
ontslagen nadat de 12-uursbepalingen op Dag 5 zijn uitgevoerd, en nemen hun
avonddosis olaparibtabletten voor Dag 5 zelf thuis in. Op Dag 5 van Deel B
moeten de patiënten nuchter zijn gedurende dezelfde tijdsperiode als op Dag -1.

Indien nodig mogen patiënt zowel in Deel A als in Deel B hun (baseline)
dECG-bepalingen die voor Dag -1 gepland staan, ook ondergaan op Dag -2 of Dag
-3, zolang de wash-outperiode aan het begin van de baselineprocedures voor Deel
B maar minimaal 5 dagen heeft geduurd sinds de vorige toediening. Als de
baselinebepalingen eerder dan op Dag -1 worden uitgevoerd, zullen de periodes
van opname in de kliniek dienovereenkomstig worden aangepast. Als de
baselinebepalingen bijvoorbeeld op Dag -3 worden uitgevoerd, zal de patiënt op
de avond van Dag -4 in de kliniek worden opgenomen en ontslagen worden uit de
kliniek op de ochtend van Dag -2 na de 24-uurs dECG-meting in het geval van
Deel A, of op de avond van Dag -3 na de 12-uurs dECG-meting in het geval van
Deel B. De patiënten worden weer opgenomen in de kliniek op de avond van Dag -1.

Na voltooiing van Deel B kunnen patiënten opgenomen worden in Deel C en
doorgaan met het nemen van olaparibtabletten (300 mg tweemaal daags) als de
patiënt zelf en de onderzoeker het erover eens zijn dat dat gepast is.
Patiënten moeten onmiddellijk na de laatste dosis die ze in Deel B hebben
ontvangen, beginnen met hun deelname aan Deel C. De eerste 4 weken komen de
patiënten wekelijks naar de kliniek voor een bezoek; daarna wordt dat eens in
de 4 weken. Deel C duurt 12 maanden, gerekend vanaf de datum waarop de laatste
patiënt zijn of haar deelname aan dit deel van het onderzoek start.

Tijdens en na Deel C mogen patiënten olaparibtabletten blijven nemen zolang de
patiënt zelf en de onderzoeker vinden dat dat gepast is, totdat hun ziekte
voortschrijdt, de onderzoeker denkt dat er geen klinisch voordeel meer mee te
behalen valt, of de patiënt zelf om een andere reden stopt met het nemen van
olaparibtabletten. Nadat Deel C is geëindigd (12 maanden nadat de laatste
patiënt is opgenomen in Deel C) zullen de patiënten hun reguliere klinische
bezoekschema weer oppakken en zullen er geen klinische gegevens meer worden
verzameld, afgezien van gegevens over Serious Adverse Events (SAE*s) en
geneesmiddelenuitgifte/-verantwoording.
De patiënten komen terug naar de kliniek voor follow-upbepalingen 30 dagen (± 7
dagen) na hun laatste dosis (ongeacht of die laatste dosis genomen werd in Deel
A, Deel B of Deel C of tijdens de voortgezette toegang na Deel C). Als een
patiënt stopt met het nemen van olaparibtabletten tijdens Deel C, dan komt hij
of zij ook langs voor een bezoek *beëindiging onderzoeksbehandeling*.

Nemen van onderzoeks produkt, eet vette-, normaal of geen ontbijt en QT Interval meetingen.

De patient wordt gevraagd om tot 3 maal toe zich te laten opnemen en 3
verschillende soorten ontbijten te nutigen, naast het innemen van medicatie die
nog niet is goedgekeurd voor gebruik, waarbij er voor de patient zelf geen
curatieve behandeling mogelijkheden meer zijn.