Studie van de cerebrale effecten van sevofluraan, propofol en remifentanil gemeten door het elektro-encefalogram

Om de effecten van anesthetica op continue wijze te meten wordt momenteel
gebruik gemaakt van getallen die afgeleid zijn uit het electro-encephalogram
(EEG). De complexiteit van het EEG wordt met meerdere wiskundige methodes
(bispectraal analyse, spectral edge frequency, wavelet analysis, spectral
entropy etc...) omgezet in een eenvoudig te interpreteren getal. Dit getal
varieert meestal tussen 100 (wakkere patient) en 0 (diep onder anesthesie en
niet reagerend op enige prikkel). De anesthesist kan dan zijn doseringen
aanpassen zodat het getal binnen een vooropgestelde target range blijft (vb ts
40 en 60).

Deze monitors zijn niet meer weg te denken uit de anesthesie praktijk al hebben
ze nog steeds uitgesproken beperkingen. Het belangrijkste is dat ze geen
rechtstreeks bewezen reflectie zijn van het wegvallen en terugkeren van
bewustzijn maar eerder een probabilistische parameter die de kans op een
bewuste reactie hoog of laag inschat. Zeker ben je echter nooit. De monitors
berekenen erg verschillende waarden bij het verlies en de terugkeer van
bewustzijn wat hun predictieve waarde sterk beperkt tijdens recovery van
anesthesie. Bovendien verschilt de relatie tussen de hypnotische medicatie
concentraties en de verschillende indexen op meerdere punten wat het
vergelijken van de prestaties tussen monitors erg moeilijk maakt. Tenslotte, de
huidige systemen geven wel een werkbare reflectie van de probabiliteit op een
bewuste reactie na aanspreken, maar presteert veel minder goed om (onbewuste)
bewegingsreacties na een pijnlijke prikkel te detecteren.

De meeste beperkingen zijn verklaarbaar vanuit de vaststelling dat deze
monitors werden ontwikkeld in een tijd dat er nog onvoldoende begrip was van de
relatie tussen corticale EEG veranderingen en het onderliggende
neuro-fysiologisch mechanisme van bewusteloosheid tijdens anesthesie. Ten
tweede waren er onvoldoende goed gevalideerde methodes beschikbaar om op
reproduceerbare manier anesthesie toe te dienen aan verschillende patienten met
verschillende demografie. Op beide vlakken is de laatste decennia enorme
vooruitgang geboekt. Dit opent de mogelijkheid om een totaal nieuw EEG
afgeleidde anesthesie monitoring techniek te ontwikkelen.

Recent heeft Mashuire et al vastgesteld dat er EEG karakteristieken bestaan die
heel specifiek en sensitief meetbaar zijn bij het verlies en de terugkeer van
reactievermogen tijdens anesthesie. Dit ongeacht het gebruikte anestheticum
(inhalatie of intraveneus) en ongeacht de diersoort (getest bij mens en rat).
Deze bevinding suggereren dat uit het ruwe EEG, nieuwe informatie kan
geextraheert worden die veel nauwer aansluit bij het neuro-fysiologisch proces
dat bewustzijn/bewusteloosheid uitlokt dan nu het geval is. We willen met deze
studie data verzamelen die ons in staat stelt een dergelijke patroonherkenning
te exploreren als een directe neuro-fysiologische meetmethode van bewustzijn en
bewusteloosheid.

Bovendien hebben we tegenwoordig de beschikking over target controlled infusion
technieken voor propofol (plasma- en/of effect-site gestuurde titratie) en
end-tidal gestuurde sevoflurane toediening (via de Zeus ventillator) waardoor
we op veel reproduceerbaardere manier onze anesthesie kunnen toedienen en
controleren. Door de hypnotica toe te dienen met de meest geavanceerde (en
gevalideerde) methodes kunnen we op klinisch relevantere manier de correlatie
maken tussen dosis en respons op het EEG. Ten slotte, zullen we ook de
interactie met opiaten op de performantie van de EEG afgeleidde index
onderzoeken, zodat een farmacologisch correctere interpretatie van het EEG
tijdens anesthesie mogelijk wordt.

De verkregen data kunnen een doorbraak betekenen in de methodologie om
effectiever en voorspelbaarder anesthesie te geven aan patienten, omdat de
informatie uit het EEG verkregen meer op fysiologische basis kan worden
geinterpreteerd. Bovendien zal dit een index opleveren die een veel
reproduceerbaardere relatie zal hebben met het type toegediende product
(propofol of sevoflurane) en de toegediende dosis omdat de monitor een betere
neuro-fysiologische onderbouwing zal hebben.

Onze eerste doelstelling is het verzamelen van hoge kwaliteit ruwe EEG golven
-simultaan gemeten op meerdere locaties van het brein- tijdens een maximaal
farmacologisch reproduceerbare anesthesie. Het doel is observatie van EEG
patronen met ontwikkelen van technologie om betere anesthesiemonitoring
mogelijk te maken.

Aangezien we telkens met hetzelfde neuronaal netwerk als uitgangspunt kunnen
werken (omdat dezelfde populatie van vrijwilligers alle 4 schemas zal
doorlopen) kan achterhaald worden wat de typische verschillen zijn tussen EEG
effecten uitgelokt door sevoflurane (inhalatie hypnoticum) en propofol
(intraveneus hypnoticum), al dan niet met toevoeging van remifentanil
(krachtige pijnstiller).

De methodologie is zo opgebouwd dat we volgende dosis response relaties grondig
kunnen beschrijven:

1) De dosis response relatie in een identieke gezonde vrijwilligers populatie
tussen de ruwe EEG effecten enerzijds, en de klinische responsen op aanspreken
of op een pijnlijke stimulus anderzijds, welke uitgelokt worden door een
steady state propofol concentratie.

2) De dosis response relatie in een identieke gezonde vrijwilligers populatie
tussen de ruwe EEG effecten enerzijds, en de klinische responsen op aanspreken
of op een pijnlijke stimulus anderzijds, welke uitgelokt worden door een
steady state sevoflurane concentratie.

3) De dosis response relatie in een identieke gezonde vrijwilligers populatie
tussen de ruwe EEG effecten enerzijds, en de klinische responsen op aanspreken
of op een pijnlijke stimulus anderzijds, welke uitgelokt worden door een steady
state propofol concentratie met toevoeging van lage of hogere dosis
remifentanil.

4) De dosis response relatie in een identieke gezonde vrijwilligers populatie
tussen de ruwe EEG effecten enerzijds, en de klinische responsen op aanspreken
of op een pijnlijke stimulus anderzijds, welke uitgelokt worden door een steady
state sevoflurane concentratie met toevoeging van lage of hogere dosis
remifentanil.

5) In al de bovenstaande gevallen zullen we de typische EEG karakteristieken
vergelijken die compatibel zijn met het verlies versus de terugkeer van
bewustzijn. (Onze hypothese is dat ondanks de verschillen in concentratie nodig
voor verlies en/of terugkeer van bewustzijn er toch gelijke EEG patronen
herkenbaar zijn die kunnen helpen voor een betere detectie van beide
gebeurtenissen.

6) Na een stap voor stap inductie tot bewustzijnsverlies en een stap voor stap
recovery naar terugkeer van bewustzijn, wordt het non steady state effect van
een eenmalige bolusdosis getest zodat de hysteresis (tijdsvertraging) tussen
bolus en EEG effect eveneens goed in kaart kan gebracht worden. Zowel
steady-state als non-steady state condities zijn van belang om in kaart
gebracht te worden aangezien zij de basis vormen van respectievelijk het
onderhoud en de inductie van anesthesie

7) Op basis van de hierboven beschreven dose-response fenomenen willen we een
geoptimaliseerde EEG afgeleide index ontwikkelen die beter aan de eisen van de
anesthesist voldoet dan de huidige beschikbare technologie. Deze moet beter in
staat zijn om het onderscheid te maken tussen bewuste en onbewuste condities
gebaseerd op neurofysiologische principes.

Deze 7 doelen vereisen volgende interventies.

1) gebruik maken van aangepaste titratietechnieken en schemas voor de
toegediende molecules.
2) Op meerdere tijdstippen bloedstalen nemen (bij propofol/remifentanil
gebruik) om de voorspelde (populatie) concentraties van de pompen te
optimaliseren naar het individuele pharmakokinetisch-dynamische gedrag. Bij
sevoflurane is dit niet noodzakelijk, aangezien de end-tidal concentratie reeds
een individuele meting is.
3) Simultane hoge kwaliteit EEG monitoring op meerdere kanalen
4) Bij elke steady state concentratie bepalen of de vrijwilliger nog reageert
op aanspreken (Observer assesment of alertness and sedation scale).
5) Bij elke steady state concentratie bepalen of de vrijwilliger nog reageert
op een gestandardiseerde pijnprikkel. (tetanische electrische stroom), deze
test wordt niet gedaan indien er een response is op aanspreken.
6) Beschikbaarheid van een pharmacometricus met kennis van PKPD modeling met
NONMEM software. (Farmacometricus van de afdeling anesthesiologie, UMCG)
7) Beschikbaarheid van ingenieurs met ervaring in signal processing van het EEG
om multipele algorithmes en methodes te construeren en op de data uit te testen
(Masimo research and development department)


Tijdens al deze procedures worden ook hemodynamische en respiratoire
parameters (ECG, SpO2, NIBP, ETCO2), alsook de niet invasieve Rainbow
Acoustic Monitor (Masimo, Irvine, CA, USA)) opgeslagen op een computer met
behulp van Automated Data Collection-software (ADC, Masimo Inc) en RUGLOOPII
software (Demed, Temse, België) voor verdere post-hoc analyse.

Alle gegevens (inclusief resterend bloedmonster) wordt opgeslagen om zo nodig
in de toekomst bijkomend onderzoek te kunnen doen, met betrekking tot de
relatie tussen anesthetisch effect, EEG reactie en/of humorale of endocriene
stressrespons.

Prospectieve gerandomiseerde en gestratifieerde observationele studie bij
gezonde vrijwilligers.

In deze studie zullen we standaard verdoving geven , die we normaal gesproken
gebruiken in de dagelijks praktijk.
De vrijwilliger wordt behandeld door een gecertificeerde anesthesist met behulp
van state-of the art technieken uit dagelijks peri-operatieve zorg.. De
risico's van dez canules zijn bloeduitstortingen, infiltratie, embolie en
flebitis. Deze complicaties zijn zeer zeldzaam in vrijwilligerpopulaties. De
arteriële lijn zal worden ingevoegd in de radiale slagader van de
niet-dominante hand onder plaatselijke verdoving en worden gebruikt voor
bloeddrukmeting en voor het afnemen van bloedmonsters. Het totale volume van
bloedafname heeft geen klinische gevolgen.
De (kleine) intraveneuze canule wordt ingebracht in een ader aan de rug van de
hand, waardoor een tijdelijke ongemak. Door deze canule ontvangen de
vrijwilligers cristalloiden (Ringer Lactate 500ml).
Alle sensoren die worden gebruikt om de vitale parameters te volgen worden
routinematig gebruikt in klinische praktijk, zijn CE gecertifieerd en hebben
geen risico's voor de patient..
Bij de vrijwilliger wordt tijdens het onderzoek, wanneer dit langer duurt dan 3
uur, een echo van de blaas gemaakt. Bij overvulling vindt er een eenmalig
katheterisatie plaats.