De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de potentiële klinische werkzaamheid van HGT-1410, toegediend via een IDDD bij patiënten met MPS IIIA. Als maatstaf voor werkzaamheid zal een relevante verbetering in de progressie van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabolismestoornissen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het bereiken van respons, gedefinieerd als een maximale afname van cognitieve
DQ (developmental quotient) van 10 punten in 48 weken, beoordeeld aan de hand
van de Bayley Scales of Infant Development, 3e editie.
Secundaire uitkomstmaten
- veiligheidseindpunten waaronder de beoordeling van bijwerkingen (adverse
events AE's), IDDD-gerelateerde kwesties, laboratoriumwaarden, - de
verandering vanaf baseline tot Week 48 in adaptief gedragsfunctioneren,
beoordeeld aan de hand van VABS II, met behulp van ruwe scores en
leeftijdsequivalente score;
- de verandering vanaf baseline tot Week 48 in de DQ beoordeeld aan de hand van
neurocognitieve tests, met behulp van de leeftijdsequivalente BSID-III-scores;
- de verandering vanaf baseline tot Week 48 in totaal grijzestofvolume in de
cortex, beoordeeld aan de hand van MRI;
- de verandering vanaf baseline tot Week 48 in concentraties GAG in de CSF en
urine;
- de concentratie HGT-1410 in hersen- en ruggenmergvocht en serum.
Achtergrond van het onderzoek
Mucopolysaccharidose Type IIIA (MPS IIIA, ook wel Sanfilippo Syndroom type A)
is een zeldzame, autosomaal recessieve, lysosomale stapelingsziekte welke zich
presenteert in de vroege jeugd. Het zorgt voor progressieve mentale retardatie
en andere afwijkingen, onder meer van de hersenen en het hart. Uiteindelijk
treedt een vegetatieve toestand in. Levensduur wordt verkort, met de dood
meestal optredend in de late tienerjaren. De ziekte wordt veroorzaakt doordat
één van de enzymen die nodig is voor de afbraak van de stof heparansulfaat
ontbreekt, waardoor deze stof zich ophoopt in de cel.
Tot op heden bestaat er geen effectieve therapie voor MPS IIIA. Aangezien het
centrale zenuwstelsel (CZS) bij patiënten met MPS IIIA het zwaarst getroffen
wordt, is de belangrijkste focus van het HGT-1410 klinische
ontwikkelingsprogramma de ontwikkeling van enzym vervangende therapie specifiek
voor afgifte rechtstreeks aan het CZS. Recombinant humaan heparan N-sulfatase
is speciaal ontwikkeld voor intrathecale toediening, aangezien macromoleculen,
zoals enzymen, de bloed-hersen barriere niet kunnen passeren.
De hypothese van deze fase IIb studie is dat intrathecale toediening van
HGT-1410 bij jonge kinderen met de ernstige vorm van MPS IIIA in een relatief
vroeg stadium van hun ziekte progressie kan voorkomen. Shire HGT wil via deze
fase 2b studie inzicht krijgen in de potentiële klinische effectiviteit van het
onderzoeksgeneesmiddel alvorens wordt besloten tot een grootschalig fase III
onderzoek.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de potentiële
klinische werkzaamheid van HGT-1410, toegediend via een IDDD bij patiënten met
MPS IIIA. Als maatstaf voor werkzaamheid zal een relevante verbetering in de
progressie van cognitieve achteruitgang worden genomen, welke zal worden
gekwantificeerd aan de hand van de Bayley Scales of Infant and Toddler
Development, 3e editie (BSID-III). Secundaire uitkomstmaten: vaststellen van
het volgende: - de veiligheid en verdraagbaarheid van HGT-1410 IT; - het effect
van toediening van HGT-1410 op BSID-III leeftijdsequivalente en
ontwikkelingsquotient (development quotient DQ)-scores; - het effect van
HGT-1410 IT op adaptief gedragsfunctioneren, beoordeeld aan de hand van
Vineland Adaptive Behavior Scales, tweede editie (VABS-II); - het effect van
HGT-1410 intrathecale behandeling op het totale grijzestofvolume in de cortex,
beoordeeld middels volumetrische MRI van de hersenen; - het effect van HGT-1410
intrathecale behandeling op de concentratie glycosaminoglycanen in liquor en
urine; - de farmacokinetiek van HGT-1410 in liquor en serum.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd multicenter onderzoek met
parallelle groepen dat is opgezet ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van 45 mg HGT-1410 toegediend intrathecaal iedere 2 weken (IT Q2W)
en 45 mg HGT-1410 toegediend intrathecaal iedere 4 weken (IT Q4W) via een IDDD
versus geen behandeling bij patiënten in een relatief vroeg stadium van MPS
IIIA. Cognitieve beoordelingen, die de primaire doelstelling van het onderzoek
ondersteunen, zullen worden uitgevoerd door beoordelaars die niet op de hoogte
zijn van de behandeling die aan de patiënt is toegewezen
Onderzoeksproduct en/of interventie
HGT-1410 in een dosis van 45 mg toegediend om de 2 weken (Q2W) of 45 mg toegediend om de 4 weken (Q4W). HGT-1410 wordt intrathecaal (IT) toegediend via een geïmplanteerd intrathecaal geneesmiddelafgiftesysteem (indwelling intrathecal drug delivery device > IDDD). De SOPH-A-PORT® Mini S is een systeem bedoeld voor implantatie door artsen. Als de SOPH-A-PORT Mini S eenmaal geïmplanteerd is, kan gekwalificeerd personeel HGT-1410 geïndiceerd voor IT-afgifte gedurende lange tijd periodiek toedienen. De controlegroep ontvangt geen behandeling met HGT-1410. Er wordt geen placebo gebruikt, aangezien het IDDD niet wordt geïmplanteerd bij patiënten die in de controlegroep zijn gerandomiseerd. HGT-1410 Q2W (d.w.z. om de 14 dagen), of Q4W (d.w.z. om de 28 dagen) gedurende 48 weken via een operatief geïmplanteerd intrathecaal geneesmiddelafgiftesysteem (IDDD) of lumbaalpunctie (LP).
Inschatting van belasting en risico
Zie voor een compleet overzicht het overzicht van procedures in het protocol
(appendix 1). De volgende procedures worden uitgevoerd in het kader van het
onderzoek en zijn anders/extra t.o.v. de standaardbehandeling: Alle
behandelgroepen: - vragenlijsten invullen (3x); - lumbaalpunctie (3x in
niet-behandelgroep, in behandelgroepen als ruggenmergvloeistof niet via IDDD
kan worden verkregen); - MRI (3x) Alleen behandelgroepen: - toediening
onderzoeksgeneesmiddel - implantatie van IDDD. Patiënten in behandelgroep 1 of
2 krijgen minimaal 1 keer een fluoroscopie en 2 keer een röntgenonderzoek en
maximaal (in geval van regelmatig falen van het IDDD - zeer zelden) 5 keer
fluoroscopie en 10 keer een röntgenonderzoek.
De hoeveelheid straling kan variëren van minimaal (0.06 x 3) + 1.25 = 1.43 mSv
tot (0.06 x 10) + (1.25 x 5) = 6.85 mSv.
Pijn en hoofdpijn tijdens of na de injectie met onderzoeksgeneesmiddel kan
voorkomen. De injectieprocedure kan onjuist worden uitgevoerd, bijvoorbeeld
injectie van het verkeerde geneesmiddel via het IDDD, injectie van
onderzoeksgeneesmiddel naast het IDDD in het omliggende weefsel, of gebruik van
een verkeerde naald of onjuiste techniek bij het injecteren van het
geneesmiddel in het IDDD. Zoals bij alle eiwitten het geval is, brengt injectie
van HGT-1410 het risico van een infusiegerelateerde reactie met zich mee. Een
tintelend of pijnlijk gevoel in de onderbenen kan optreden.
Publiek
Shire Way 300
Lexington MA, 02421
US
Wetenschappelijk
Shire Way 300
Lexington MA, 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gedocumenteerde MPS IIIA-diagnose: a) Alle patiënten moeten een gedocumenteerde deficiëntie in sulfamidase-enzymactiviteit vertonen van *10% van de ondergrens van het normale bereik zoals gemeten in fibroblasten of leukocyten EN b) patienten moeten gedocumenteerde mutaties in elk SGSH-allel OF er moeten gedocumenteerde mutaties zijn in elk SGSH-allel bij een broer of zus met MPS IIIA, mits toestemming van de ouders wordt verkregen om deze informatie te gebruiken (in het laatste scenario wordt de genotypische analyse van de toekomstige onderzoekspatiënt na de screening uitgevoerd). 2. Leeftijd *12 maanden en *48 maanden. 3. De patiënt heeft een ontwikkelingsquotiëntscore *60%, beoordeeld aan de hand van cognitieve evaluatie bij screening met behulp van de BSID-III. 4. De patiënt is medisch stabiel naar de mening van de onderzoeker, en in staat om de vereisten van het protocol na te komen, waaronder reizen, beoordelingen en IDDD-operaties, zonder dat deze een onnodige last vormen voor de patiënt/de familie van de patiënt. 5. De ouder(s) of wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) van de patiënt moet(en) vrijwillig een door de onafhankelijke ethische toetsingscommissie goedgekeurd informatie- en toestemmingsformulier hebben getekend nadat alle relevante aspecten van het onderzoek zijn uitgelegd en besproken met de ouder(s) of wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) van de patiënt. Voorafgaand aan de start van de onderzoeksprocedures moet toestemming van de ouder(s) of wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) van de patiënt worden verkregen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De aanwezigheid van een significante niet-MPS IIIA-gerelateerde beschadiging van het centrale zenuwstelsel (CZS) of gedragsstoornissen die de wetenschappelijke integriteit of interpretatie van onderzoeksbeoordelingen zou aantasten, zoals vastgesteld door de onderzoeker. 2. De aanwezigheid van de S298P-mutatie in een of beide SGSH-allelen, die geassocieerd zijn met een mild fenotype OF er is documentatie van de S298P-mutatie bij een broer of zus die is getroffen door MPS IIIA, mits toestemming van de ouders wordt verkregen om deze informatie te gebruiken. 3. De aanwezigheid van een relatief mild fenotype van MPS IIIA bij een oudere broer of zus, gedefinieerd als behoud van enig begrijpelijk spraakvermogen boven een leeftijd van 10 jaar. 4. Gezichts- of gehoorbeschadiging, volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker voldoende om medewerking aan ontwikkelingstests uit te sluiten. 5. De onderzoeker oordeelt dat de patiënt een onaanvaardbaar hoog risico loopt op anesthesie als gevolg van luchtwegproblemen, geneesmiddelovergevoeligheid of andere aandoeningen (zoals maligne neuroleptisch syndroom, maligne hyperthermie of andere anesthesiegerelateerde problemen). 6. De patiënt heeft slecht instelbare epilepsie. 7. De patiënt ontvangt momenteel psychotrope of andere medicatie die naar de mening van de onderzoeker de testresultaten waarschijnlijk aanzienlijk zouden kunnen beïnvloeden. 8. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van stollingsstoornissen of het is onmogelijk om medicatie, die voor hem/haar naar de mening van de onderzoeker een bloedingsrisico oplevert na een operatie of lumbaalpunctie, te staken. 9. De patiënt heeft in de 30 dagen voorafgaand aan het onderzoek (of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden van het onderzoeksproduct) deelgenomen aan een klinisch onderzoek naar een ander experimenteel geneesmiddel, of is momenteel opgenomen in een ander onderzoek met een experimenteel geneesmiddel of systeem. OPMERKING: Voedingssupplementen, waaronder genisteïne, zijn toegestaan als ze worden genomen of toegediend buiten het kader van een formeel onderzoek. 10. De patiënt heeft een hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie of gentherapie ondergaan. 11. De patiënt heeft een aandoening die een contra-indicatie is zoals beschreven in de SOPH-A-PORT Mini S IDDD-gebruiksaanwijzing, bijvoorbeeld: a) de patiënt heeft een allergische reactie gehad op de constructiematerialen van het SOPH-A-PORT® Mini S-systeem; b) het lichaam van de patiënt is te klein om de omvang van de SOPH-A-PORT Mini S Access Port aan te kunnen naar het oordeel van de onderzoeker; c) de patiënt heeft een bekende of vermoedelijke lokale of algehele infectie; d) de patiënt heeft een of meer wervelkolomafwijkingen die de veilige implantatie of fixatie van het systeem zouden kunnen compliceren; e) de patiënt heeft een werkende ventriculo-peritoneale drain; f) de patiënt heeft een intolerantie voor een implantaat vertoond. 12. De ouder(s) van de patiënt of de wettelijke voogd(en) van de patiënt is/zijn niet in staat om de aard, reikwijdte en mogelijke consequenties van het onderzoek te begrijpen, of stemt/stemmen niet in met naleving van het in het protocol gedefinieerde beoordelingsschema. 13. De patiënt is niet in staat om het protocol na te leven (heeft bijv. een klinisch relevante medische aandoening waardoor implementatie van het protocol lastig is, een instabiele sociale situatie of het is anderszins onwaarschijnlijk dat hij/zij het onderzoek afrondt) of is naar de mening van de onderzoeker anderszins ongeschikt voor het onderzoek. 14. De patiënt heeft iets (beugel, tatoeage etc.) dat uitsluit dat de patiënt een MRI kan ondergaan volgens lokaal instellingsbeleid, of de patiënt heeft een andere reden die het ondergaan van een noodzakelijke procedure vereist voor dit onderzoek onmogelijk maakt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR201300345024-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02060526 |
| CCMO | NL46471.018.13 |