Een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar cabozantinib (XL184) vs. everolimus bij patiënten met uitgezaaide niercelkanker die progressie heeft vertoond na eerdere behandeling met VEGFR-tyrosinekinaseremmers

1. Een gedocumenteerde histologische of cytologische niercelkankerdiagnose met een heldere-cellencomponent.
2. Een per RECIST 1.1 meetbare ziekte als bepaald door de onderzoeker.
3. Moet tenminste een VEGFR-targeting TKI hebben gehad (bv. sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib of tivozanib).
Eerdere behandeling met andere anti-kankermiddelen waaronder cytokinen (bv. interleukine-2, interferon-alfa), monoklonale antilichamen (bv. bevacizumab) en cytotoxische chemotherapie is toegestaan (behalve exclusiecriterium nr. 1).
4. Voor de recentelijk ondergane op VEGFR gerichte TKI gelden de volgende criteria:
a. Er moet radiografisch vastgestelde progressie zijn opgetreden tijdens de behandeling of er moet een behandeling hebben plaatsgevonden van minimaal 4 weken en er moet radiografisch vastgestelde progressie zijn opgetreden in de 6 maanden na de laatste dosis.
Radiografische progressie wordt gedefinieerd als een door de onderzoeker vastgestelde onmiskenbare progressie van bestaande tumorlaesies of het zich ontwikkeld hebben van nieuwe tumorlaesies op CT of MRI scans..
b. De laatste dosis moet zijn ontvangen binnen 6 maanden voor de randomiseringsdatum.
5. Herstel van toxiciteit verband houdend met eerdere behandelingen tot baseline of <= niveau 1 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events [Algemene Terminologiecriteria voor Bijwerkingen]) versie 4.0, tenzij de bijwerkingen klinisch niet significant en/of stabiel bij ondersteunende behandeling zijn.
6. Minimaal achttien jaar oud op de toestemmingsdatum.
7. Een Karnofsky Performance Status (KPS)-score van >= 70%.
8. Adequaat functioneren van organen en merg, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria binnen 10 dagen voor randomisatie:
a. Absoluut aantal neutrofielen (AAC) >= 1500/mm3 (>= 1,5 GI/l)
b. Bloedplaatjes >= 100.000/mm3 (>= 100 GI/l).
c. Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l)
d. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3,0 *de bovengrens van het normale bereik.
e. Totale bilirubineconcentratie <= 1,5 * de bovengrens van het normale bereik. Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert <= 3 mg/dl (<= 51,3 µmol/l).
f. Nuchtere serumtriglyceriden <= 2,5 * de bovengrens van het normale bereik EN totale cholesterolconcentratie <= 300 mg/dl (<= 7,75 mmol/l). Gebruik van lipidenverlagende medicatie is toegestaan.
g. HbA1c <= 8%. Voor proefpersonen met een aandoening (b.v. hemoglobine variant) dat invloed heeft op de interpretatie van HBA1c resultaten, nuchtere glucose <=160mg/dL (<=8.9 mmol/L).
h. Serumcreatinineconcentratie <= 2,0 **de bovengrens van het normale bereik of een met de Cockroft-Gault vergelijking berekende creatinineklaring van >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sec) (zie tabel 5-2 voor de Cockroft-Gault formule).
i. Eiwit-creatinineverhouding in de urine (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113,2 mg/mmol) creatinine of een 24-uurs urine-eiwithoeveelheid < 1g.

1. Eerdere behandeling met everolimus of iedere andere specifieke of selectieve TORC1/PI3K/AKT-remmer (bv. temsirolimus) of cabozantinib.
2. Toediening van ieder soort klein-molecuulkinaseremmer (waaronder experimentele kinaseremmers) binnen 2 weken voor randomisatie.
3. Toediening van ieder soort antikanker antilichaam (waaronder experimentele antilichamen) binnen 4 weken voor randomisatie.
4. Stralingstherapie voor botmetastases binnen 2 weken, ieder ander soort externe bestralingstherapie binnen 4 weken voor randomisatie. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken voor randomisatie. Proefpersonen met klinisch relevante lopende complicaties van een eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
5. Gekende hersenmetastasen of craniale epidurale aandoeningen, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende tenminste 3 maanden voor randomisatie. In aanmerking komende proefpersonen mogen geen neurologische symptomen vertonen en moeten geen corticosteroïden behandeling ondergaan ten tijde van randomisatie.
6. Gelijktijdige antistollingsbehandeling met therapeutische doses orale antistollingsmiddelen (bv. warfarine, directe trombine- en factor Xa-remmers) en bloedplaatjesremmers (bv. clopidogrel).
NB: Toegestaan zijn lage doses aspirines voor hartbescherming (volgens lokaal van toepassing zijnde richtlijnen), lage doses warfarine (< 1 mg/dag) en lage doses heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH). Antistollingsbehandeling met therapeutische doses LMWH is toegestaan bij proefpersonen zonder radiografisch bewijs voor hersenmetastasen die minimaal 12 weken voor randomisatie een stabiele dosis LMWH krijgen en die geen complicaties hebben gehad door een trombo-embolische gebeurtenis of het antistollingsregime.
7. Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve middelen (met uitzondering van geïnhaleerde of topische corticosteroïden of corticosteroïden in een dagelijkse dosis equivalent aan <= 10 mg prednison indien gegeven voor andere aandoeningen dan niercelkanker). Proefpersonen met hersenmetastasen die systemische behandeling met corticosteroïden nodig hebben, kunnen niet meedoen.
8. De proefpersoon heeft ongecontroleerde, belangrijke, bijkomende of recente ziektes zoals de volgende niet-volledige lijst van aandoeningen:
a. Cardiovasculaire aandoeningen:
i. Congestief hartfalen, New York Heart Association klasse 3 of 4 onstabiele angina pectoris, ernstige hartaritmie.
ii. Ongecontroleerde hoge bloeddruk gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch, of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale behandeling met bloeddrukverlagende middelen.
iii. Beroerte (waaronder TIA's), hartaanval of andere ischemische of trombo-embolische gebeurtenissen (bv. diep-veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden voor randomisatie.
b. Maag-darmaandoeningen inclusief die welke geassocieerd worden met een groot risico op perforatie of fistelvorming:
i. Tumoren die in het spijsverteringskanaal binnendringen, actieve peptische maagzweren, darmontstekingen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreasontsteking of acute obstructie van de ductus pancreaticus of gewone galbuis of obstructie van de maaguitgang.
ii. Buikfistels, perforatie van het maag-darmkanaal, darmverstopping, of een buikabces binnen 6 maanden voor de randomisatie.
NB: Voor randomisatie moet volledige genezing van een buikabces bevestigd worden.
c. Klinisch belangrijke hematurie, hematemese of hemoptyse van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of een andere voorgeschiedenis van belangrijke bloedingen (bv. longbloedingen) binnen 3 maanden voor randomisatie.
d. Caviterende longlaesie(s) of een gekende uiting van een endobronchiale aandoening.
e. Laesies die belangrijke longbloedvaten binnendringen.
f. Andere klinisch belangrijke aandoeningen zoals:
i. Actieve infecties die systemische behandeling vereisen, infectie met het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) of een met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) samenhangende aandoening of chronische hepatitis B- of C-infecties.
ii. Ernstige, niet-genezende wonden, zweren of botbreuken.
iii. Het malabsorptiesyndroom.
iv. Niet-gecompenseerd/symptomatisch verminderde schildklierwerking.
v. Matige tot ernstig verlies van de leverfunctie (Child-Pugh B of C).
vi. Nodig hebben van hemo- of peritoneale dialyse.
vii. Een voorgeschiedenis van transplantatie van vaste organen.
9. Ingrijpende operaties (bv. Maag-darmchirurgie, verwijderen of biopsie van hersenmetastasen) binnen 2 maanden voor randomisatie. Wonden ontstaan door ingrijpende operaties moeten 1 maand voor randomisatie volledig zijn genezen, terwijl wonden van kleine operaties (bv. eenvoudige excisie, tandextractie) tenminste 10 dagen voor randomisatie volledig genezen moeten zijn. Proefpersonen met klinisch relevante, lopende complicaties van eerdere chirurgische ingrepen komen niet in aanmerking.
10. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec binnen 10 dagen voor randomisatie (zie Sectie 5.5.4 voor de Fridericia-formule).
Er moeten drie ECG's zijn afgenomen. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF <= 500 msec is, is dit voldoende om op dit punt voor het onderzoek in aanmerking te komen.
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
12. Niet in staat zijn pillen of capsules in te slikken.
13. Een vooraf geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor bestanddelen van de onderzoeksgeneesmiddelen.
14. Een diagnose van een andere kwaadaardige ziekte binnen 2 jaar voor randomisatie behalve voor wat betreft oppervlakkige huidkanker of gelokaliseerde, laagwaardige tumoren die geacht worden verholpen te zijn en die niet systemisch zijn behandeld.