Gerandomiseerd preoperatief farmacodynamisch onderzoek naar de biologische activiteit van LEE011 plus letrozole in vergelijking met letrozole alleen bij primaire borstkanker (CLEE011A2201)

In deze studie willen wij het verschil in antiproliferatieve werking
karakteriseren tussen LEE011 600 mg per dag en LEE011 400 mg per dag in
combinatie met letrozole in vergelijking met letrozole alleen (2,5 mg per dag)
bij postmenopauzale vrouwen hormoongevoelige HER2-negatieve vroege en operabele
borstkanker, die hier niet eerder voor behandeld zijn. Met deze gegevens kan de
veiligheid en biologische activiteit van de combinatie van LEE011 en letrozole
beter beoordeeld worden.
Hormoongevoeligheid is een essentiële eigenschap van de meeste vormen van
borstkanker en de tumorgroei kan geremd worden door onthouding van circulerende
oestrogenen of door het tegengaan van de oestrogeeneffecten op hun receptoren.
Voor postmenopauzale vrouwen met borstkanker zijn aromataseremmers een
belangrijke behandelmogelijkheid. Letrozole is een aromataseremmer. In diverse
studies is aangetoond dat het belangrijkste biologische effect al na 2 weken
behandeling te zien is. Bij borstkanker gebeuren genetische veranderingen met
hoge frequentie. Ze zijn nauw gerelateerd aan een slechte prognose. Een
dergelijke amplificatie is met Cyclin D1, dat een cruciale rol speelt bij de
regeling van de celcyclus. Het bevordert de progressieve door de G1-S fase na
de complexvorming met CDK4/6 en fosforylering van het retinoblastoomeiwit.
LEE011 is een zeer goed oplosbare, potente en selectieve remmer CDK4/6 kinasen.
LEE011 remt de CDK4/6 specifieke fosforylering van het retinoblastoomeiwit en
stopt aldus de voortgang van de celcyclus in de G1 fase. De preoperatieve
setting wordt in toenemende mate gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te evalueren
in kortdurende studies om een eerste indruk te krijgen over de werkzaamheid.
Ki67 biedt als tussenmarker van het behandeleffect en het resultaat op lange
termijn van endocriene middelen de mogelijkheid voor nieuwe studiedesigns met
Ki67 als the primair eindpunt. Ook is gemeld dat de verandering in proliferatie
vroeg in de behandeling een afspiegeling kan zijn van de recidiefvrije
overleving in de adjuvante setting. De effecten van behandeling met letrozole
zouden verbeterd kunnen worden door de toevoeging van gerichte behandeling.
Nieuwe klinische gegevens wijzen erop dat remmers van CDK4/6 actief zijn bij
gevorderde oestrogeenpositieve borstkanker. PD0332991 is een selectieve remmer
van CDK4/6, die in een fase II studie in combinatie met letrozole de
progressievrije overleving significant blijkt te verlengen.

Primaire doel: Schatting van de antiproliferatieve activiteit van LEE011 600 mg
eenmaal daags en LEE011 400 mg eenmaal daags in combinatie met letrozole 2,5 mg
eenmaal daags in vergelijking met uitsluitend letrozole 2,5 mg eenmaal daags,
gemeten aan de in Ki-67 waarden van baseline tot dag 15, bepaald door het
responspercentage in celcyclus. Zie protocol voor verdere details.
Secundaire doelen: Veiligheid en verdraagbaarheid, ECG effecten,
farmacodynamische markers, farmacokinetiek.

Gerandomiseerd preoperatief farmacodynamisch open-label onderzoek. Ca. 120
patiënten.
Randomisatie (1:1:1) naar behandeling met
• LEE011 600 mg dd plus letrozole 2.5 mg dd
• LEE011 400 mg dd plus letrozole 2.5 mg dd
• letrozole 2.5 mg dd.
Behandelduur 14 dagen.
Operatie vanaf dag 15.

Behandeling met letrozole met of zonder LEE011.

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
6 bezoeken. Duur 2-8 uur.
Nuchter bloedonderzoek gedurende 6 bezoeken (max. 20 ml/bezoek). Tijdens 3
bezoeken 4 afnames voor PK gedurende 6 uur.
ECG monitoring gedurende 4 bezoeken. Tijdens 3 bezoeken 3-4 ECGs gedurende 8
uur.
2 keer 24 uurs Holter monitoring.
2 maal een tumorbiopsie (bij de screening en op dag 15). Als er nog
tumorweefsel aanwezig is van een eerdere biopsie of operatie, hoeft bij de
screening geen biopsie te worden gedaan. Op de dag 15 moet altijd een biopsie
gedaan worden.