Een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, crossover onderzoek ter beoordeling van het effect van Veliparib (ABT-888) op hartrepolarisatie bij proefpersonen met recidiverende of refractaire solide tumoren.

Poly (ADP-ribose)-polymerase (PARP) 1 en 2 zijn nucleaire enzymen die
DNA-schade herkennen en herstel ervan bevorderen. Inactieve PARP's 1 en 2
binden aan beschadigd DNA, wat leidt tot de auto-activatie. De geactiveerde
PARP enzymen poly (ADP-ribosyl)eren vervolgens nucleaire eiwitten waaronder
eiwitten die reparatie van zowel enkel- als dubbelstrengs DNA breuken mogelijk
maken. Remming van PARP leidt derhalve tot minder efficiënt DNA-herstel na een
cytotoxische behandeling.

DNA-beschadigende middelen waaronder cytotoxische chemotherapie en bestraling,
blijven de hoeksteen van de behandeling voor veel patiënten met kanker.
Veliparib is een krachtige orale PARP-remmer die de reparatie van DNA-schade
geïnduceerd door chemotherapeutische middelen, zoals alkyleringsmiddelen,
Platina, straling en topoisomerase inhibitoren vertraagt.

De effecten van veliparib op cardiale repolarisatie is onderzocht in in vitro
en in vivo modellen . Uit deze non-klinische studies bleek dat er een
potentieel risico van klinische QT / QTc-verlenging bestaat bij gebruik van
veliparib, indien het gebruikt wordt op de maximaal tolereerbare dosis voor
monotherapie in mensen.

Het doel van dit onderzoek is het effect van veliparib op QTcF te beoordelen.

Dit is een Fase 1, enkele dosis, placebo-gecontroleerd, enkel-blind,
gerandomiseerd crossover studie met met 3 perioden, 6 groepen met verschillende
volgordes. Ongeveer 48 proefpersonen (36 voltooiiende) met solide tumoren
zullen deelnemen.

In de studie wordt het effect van veliparib op QTcF beoordeeld. Nadat aan de
selectiecriteria voldaan is, zullen 48 proefpersonen worden ingedeeld in
gelijke aantallen in zes groepen.

Afhankelijk van de groep waaraan de proefpersoon is ingedeeld, wordt een enkele
dosis veliparib (200 mg of 400 mg) of placebo oraal toegediend op Periode 1 Dag
1. Op dag 1 van de volgende periodes wordt een van de andere middelen oraal
toegediend. Periode 1, 2 en 3 duren elk 3 tot 7 dagen.

Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen extra visites brengen aan het ziekenhuis. De studie duurt 3 periodes. Elk van die periodes duurt 3 tot 7 dagen. Tijdens die visites zullen er - naast de standaard bloedafnames - extra bloedafnames worden gedaan voor onderzoek. Voor en na toediening van de onderzoeksmiddelen zullen er meerdere ECGs in drievoud gedaan worden.

De belasting voor de patiënt bestaat uit extra bezoeken aan het
onderzoekscentrum, extra bloedafnames naast de standaard bloedafnames, en extra
ECGs

In deze studie krijgen patiënten eenmalig twee verschillende doses veliparib en
een maal een placebo gedurende een periode van 9-21 dagen. Uitgaande van
preklinische en klinische data is het niet aannemelijk dat het middel werkt
tegen de kanker als het op deze manier wordt toegediend. Aangezien er wel
duurzame respons is gezien bij patiënten die het middel dagelijks als
monotherapie of gecombineerd met cytotoxische therapie kregen, is het voor de
patiënten mogelijk om na deelname aan dit onderzoek aan een extensiestudie deel
te nemen.

Gastrointestinale toxiciteiten zoals misselijkheid en overgeven zijn de meest
voorkomende toxiciteiten bij veliparib monotherapie en komen zelfs voor na een
enkele dosis. Daarnaast zijn er twee gevallen geweest van epileptische
aanvallen in een fase-1 studie bij de hoogste doseringen (400 en 500 mg
tweemaal daags). Bij beide gevallen waren er meerdere oorzaken aan te wijzen.
Uitgaande van de preklinische data worden deze aanvallen wel gezien als een
mogelijk risico van veliparib. Gevallen van anemie zijn waargenomen in
klinische studies met continu gedoseerde PARP-remmer monotherapie, waaronder
veliparib. Zoals het middel toegediend wordt in dit onderzoek worden
hematologische bijwerkingen niet verwacht.