Een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy, actief-gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van tweemaal daags aclidiniumbromide/formoterolfumaraat vergeleken met tweemaal daags salmeterol-/fluticasonpropionaat gedurende 24 weken bij symptomatische patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD).

Vertaling van sectie 9.2 van het protocol (13 mei 2013):;Voor insluiting en randomisatie in het onderzoek dienen patiënten tijdens de screening (consult 1) en bij consult 2 voorafgaand aan de randomisatie aan elk van de volgende criteria te voldoen.;1. Volwassen man of niet-zwangere, niet-melkgevende vrouw van *40 jaar. Vruchtbare vrouwen zullen aan specifieke onderzoekseisen worden onderworpen.
Toelichting: Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd tenzij ze een hysterectomie heeft gehad, ten minste een jaar post-menopauzaal is of als haar eileiders zijn afgebonden. Vruchtbare vrouwen kunnen aan het onderzoek deelnemen als zij tijdens de screening (consult 1) negatief testen voor zwangerschap en tijdens de laatste twee maanden voor de screening ten minste één medisch goedgekeurde en zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen, gedefinieerd als één met een laag mislukkingspercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien consequent en correct toegepast, zoals implantaten en injecteerbare of orale anticonceptiva in combinatie met ten minste één barrièremethode, hormonale intra-uteriene voorzieningen (spiraaltjes), seksuele onthouding of vasectomie van de partner.
2. Huidige of ex-rokers, met een verleden van minstens 10 pak-jaren.
Toelichting: De definitie van ex-rokers omvat ook patiënten die meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening met roken zijn gestopt. Pak-jaren worden berekend door het aantal gerookte sigaretten per dag door 20 (het aantal sigaretten in een pakje) te delen en dit getal te vermenigvuldigen met het aantal jaren dat iemand heeft gerookt. Zo heeft iemand die 40 sigaretten per dag rookt en gedurende 10 jaar heeft gerookt een rookverleden van 20 pak-jaren (40 sigaretten per dag ÷ 20 sigaretten per pakje = 2; 2 x 10 aantal jaren roken = 20 pak-jaren). Als de patiënt gedurende verschillende perioden heeft gerookt en tussendoor is gestopt, wordt het totaal aantal pak-jaren uit de verschillende perioden waarin werd gerookt bij elkaar opgeteld.
Patiënten die andere soorten tabak roken, worden niet toegelaten, tenzij zij ook aan het sigarettencriterium voldoen.
3. Patiënten met een klinische diagnose van COPD volgens de GOLD-richtlijnen van 2013, met een post-bronchodilatator-FEV1 <80% en FEV1/FVC <70% tijdens de screening (consult 1).
Toelichting: Voorspelde normale waarden die voor berekeningen worden gebruikt, dienen gebaseerd te zijn op voorspelde waarden van de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal (Quanjer et al. 199320). (d.w.z. 100xpost-salbutamol FEV1/FVC <70%).
4. Symptomatische patiënten met een CAT*10 tijdens de screening en de randomisatie (consulten 1 en 2).
Toelichting: CAT-vragenlijst kan niet worden herhaald.
5. Patiënten dienen tijdens de screening in staat te zijn om herhaalbare longfunctietesten voor FEV1 uit te voeren volgens de ATS/ERS 2005 criteria.
6. Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek, in staat zijn om deel te nemen en daartoe schriftelijk toestemming verlenen nadat het doel en de aard van het onderzoek zijn toegelicht.

Vertaling van sectie 9.3 van het protocol (13 mei 2013):;Voor insluiting en randomisatie in het onderzoek mogen patiënten tijdens de screening (consult 1) en bij consult 2 voorafgaand aan de randomisatie NIET aan één van de volgende criteria voldoen.
1. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van astma.
2. Patiënten die binnen 6 weken (of 3 maanden ingeval van ziekenhuisopname) vóór de screening (consult 1) of tijdens de aanloopperiode een ademhalingskanaalinfectie of exacerbatie van COPD ontwikkelen.
3. Klinisch significante respiratoire aandoeningen
Toelichting: Voorbeelden van klinisch significante respiratoire aandoeningen:
* Bekende actieve tuberculose of pulmonale hypertensie.
* Voorgeschiedenis van interstitiële longaandoening: Aan blootstelling gerelateerde interstitiële longaandoening; systemische aandoening in verband met interstitiële longaandoening; interstitiële longaandoening van verschillende of onbekende oorzaak of pathologie.
* Voorgeschiedenis van grote pulmonaire trombo-embolische aandoeningen.
* Voorgeschiedenis van longlobectomie, longvolumevermindering of longtransplantatie
* Patiënten bij wie naar het oordeel van de onderzoeker tijdens het onderzoek thoracotomie of andere longchirurgie dient te worden uitgevoerd.
* Voorgeschiedenis van bronchiëctasieën secundair aan andere luchtwegaandoeningen dan COPD (bv. mucoviscidose, syndroom van Kartagener, enz).
* Bekende a1-antitrypsinedeficiëntie;4. Patiënten met type I of ongecontroleerde type II diabetes, ongecontroleerde hypo- of hyperthyreoïdie, hypokaliëmie of hyperadrenergische staat, ongecontroleerde of onbehandelde hypertensie.
5. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker tijdens het onderzoek aan een longrevalidatieprogramma dienen te beginnen en/of patiënten die 3 maanden voorafgaand aan de screening een dergelijk programma zijn gestart of hebben afgerond.
6. Gebruik van langdurige zuurstoftherapie (* 15 uur/dag).
7. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de screening dagelijks behandeld worden met drievoudige combinatietherapie (LABA+LAMA+ICS).
8. Patiënten die geen regelmatige dag/nacht, slaap/waakcycli onderhouden, zoals werknemers in nachtdienst.
Toelichting: Patiënten met symptomatisch slaapapneusyndroom, ziekten die verband houden met slaapstoornissen zoals restless legs-syndroom of slaapwandelen worden uitgesloten. Daarentegen is gebruik van continue positieve luchtwegdruk (continuous positive airway pressure, CPAP) geen uitsluitingscriterium.
9. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen.
Toelichting: Voorbeelden van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen:
* Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de screening (consult 1).
* Instabiele angina of instabiele aritmie waarvoor tijdens de 12 maanden voorafgaand aan de screening (consult 1) de farmacologische therapie of andere interventies gewijzigd moesten worden, of nieuw gediagnosticeerde aritmie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening (consult 1).
* Ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening (consult 1) wegens hartfalen volgens functionele NYHA-klassen III (duidelijke beperking van activiteit en alleen in rust comfortabel) en IV (behoefte aan volledige rust, gebonden aan bed of aan stoel, ongemak bij elke fysieke activiteit en symptomen in rust).
10. Patiënten bij wie de resultaten van klinische laboratoriumtests, ECG-parameters of lichamelijke onderzoeken tijdens de screening (consult 1) klinisch relevant afwijken.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geïnhaleerde anticholinergica, sympathicomimetische amines of geïnhaleerde geneesmiddelen en onderdelen daarvan (inclusief melding van paradoxale bronchospasmen).
12. Patiënten met bekende nauwe-kamerhoek-glaucoom, symptomatische obstructie van de blaashals, acute urineretentie, of patiënten met symptomatische niet-stabiele prostaathypertrofie.
Toelichting: Patiënten met goed-gecontroleerde, stabiele, asymptomatische goedaardige prostaathypertrofie worden niet uitgesloten.
13. Patiënten met een bekende, niet-gecontroleerde voorgeschiedenis van infectie met menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) en/of actieve hepatitis.
Toelichting: actieve hepatitis wordt gedefinieerd als toestand van hepatitis met chronische poortontsteking met regionale necrose en fibrose, die zich tot nodulaire postnecrotische cirrose kan ontwikkelen.
14. Voorgeschiedenis van maligniteit van orgaansystemen (waaronder longkanker), behandeld of onbehandeld, gedurende de afgelopen 5 jaar anders dan basale of squameuze huidkanker.
Toelichting: Patiënten worden uitgesloten ongeacht of er al dan niet sprake is van een lokaal recidief of van metastasen.
15. Patiënten met andere ernstige of ongecontroleerde lichamelijke of geestelijke stoornissen.
Toelichting: Naar het oordeel van de onderzoeker kan de dysfunctie voor de patiënt een hoger risico opleveren, kunnen de resultaten van het onderzoek erdoor worden vertroebeld of kan het ervoor zorgen dat de patiënt niet aan de vereisten van het onderzoek kan voldoen of het onderzoek niet kan voltooien.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis (binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening) van drugs- en/of alcoholmisbruik waardoor naleving van de onderzoeksvereisten naar het oordeel van de onderzoeker in het gedrang kan komen.
17. Patiënten die waarschijnlijk niet coöperatief zijn of die niet kunnen voldoen aan de onderzoeksprocedures.
Toelichting: Patiënten die moeite hebben om de behandeling te volgen, het dagboek bij te houden of op afspraken te verschijnen, of die niet in staat zijn om een DPI- of pMDI-inhalator naar behoren te gebruiken of om spirometriemetingen uit te voeren.
18. Patiënten die binnen 30 dagen (of 6 halfwaardetijden, als dat langer is) voorafgaand aan de screening behandeld zijn met experimentele geneesmiddelen.
19. Patiënten die van plan zijn om bijkomende geneesmiddelen die door dit protocol niet zijn toegestaan te gebruiken of die de vereiste stabilisatieperioden voor niet-toegestane geneesmiddelen niet hebben ondergaan.
20. Alle andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt kunnen maken voor het onderzoek.