Cardiomyopathie registratie studie -2
Gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen. Verbetering van diagnose door state-of-the-art genotypering en verbetering van uitkomst door risico stratificatie en optimaliseren van pharmacotherapie

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is de meest voorkomende vorm van
cardiomyopathie bij kinderen met een jaarlijkse incidentie van 0.57/100.000 en
wordt gekenmerkt door (ernstige) systolische dysfunctie. Het is de
belangrijkste indicatie voor harttransplantatie bij kinderen. De algehele
1-jaars-overleving is 87% en de 1- en 5-jaars transplantatie vrije overleving
bedraagt respectievelijk slechts 70 en 50%. Pediatrische DCM is een heterogene
groep van aandoeningen en er zijn meerdere oorzakelijke factoren betrokken,
zoals bv genetische, neuromusculaire, immunologische en inflammatoire factoren.
Echter in de meerderheid (2/3) van de kinderen blijft de oorzaak van de ziekte
onbekend, idiopathische DCM, (iDCM). Een belangrijk deel van de kinderen met
iDCM heeft mogelijk een genetische achtergrond, maar grote studies ontbreken en
tot op heden is slechts een beperkt aantal genen onderzocht. Het natuurlijk
beloop van DCM varieert van patiënten met nauwelijks klachten tot patiënten met
uitgebreid hartfalen en is slecht te voorspellen. De klinische behandeling is
uitdagend en centreert zich rond de volgende vragen, nl, wekle kinderen hebben
de grootste kans om te overlijden en moeten op de wachtlijst voor
harttransplantatie, en hoe kunnen we kinderen met DCM optimaal behandelen en
zodoende de ziekte vertragen. In de voorgaande jaren is al veel onderzoek
gedaan, echter de volgende vragen moeten nog beantwoord worden.

1. welke genen zijn betrokken bij het ontstaan van iDCM en is er een verband
tussen genotype en phenotype?
In ongeveer de helft van de kinderen met iDCM is er sprake van een familiaire
aandoening, wat een genetische component waarschijnlijk maakt. Mutaties in
genen die coderen voor oa het cytoskelet en calcium metaboliserende eiwitten
zijn in verband gebracht met iDCM, echter deze mutaties verklaren slechts een
klein deel van alle pediatrische DCM patiënten. De identificatie van pathogene
mutaties is belangrijk voor counseling van de patiënten en hun ouders en zal
inzicht geven in de onderliggende pathologie van DCM. Deze kennis zal kunnen
helpen bij de risico stratificatie van kinderen met DCM en het ontwikkelen van
nieuwe behandelmethodes. De nieuwe *sequencing techniques* inclusief *whole
exome sequencing* geven een nieuwe mogelijkheid om deze patienten volledig
genetisch in kaart te brengen.

2. Wat zijn de klinische risicofactoren voor verergering van DCM?
Vaak zijn er subtiele aanwijzingen die duiden op verslechtering van de
klinische conditie van kinderen met DCM, echter, deze zijn vaak moeilijk te
kwantificeren. Eerdere studies laten zijn dat idiopathie DCM, leeftijd > 6 jaar
bij presentatie, congestief hartfalen, inotropie behoefte bij opname en een
verminderde linkerkamer verkortingsfractie voorspellers zijn van progressieve
ziekte. Dit vraagt om maximale pharmacotherapie en soms zelf mechanische
ondersteuning van de circulatie of harttranplantatie. Echter, de hazard ratio*s
voor deze risico factoren bij presentatie zijn te laag om in de klinische
praktijk gebruikt te kunnen worden. Bijkomende risicofactoren gedurende
follow-up moeten verder onderzoek worden om de kinderen met het hoogste risico
op slechte uitkomst te kunnen bepalen. De structuur van de huidige CARS studie
biedt hiertoe een unieke mogelijkheid.

3. wat is de optimale dosering van hartfalenmedicijnen voor kinderen met DCM?
Een ander probleem in de behandeling van pediatrische DCM is het gebrek aan
goede medicatie richtlijnen. De huidige therapie is gebaseerd op volwassen
data. Echter de ontwikkelingfase van het kind leidt tot verschillen in
medicatie depositie en waarschijnlijk ook effect. Hierdoor is extrapolatie van
de volwassen data ontoereikend voor de pediatrische populatie. Om dit klinische
probleem aan te pakken stellen wij de volgende strategie voor. A. Bepaling van
PK data in kinderen met DCM. Ten eerste bij kinderen met stadium 4 hartfalen
die behandeled worden met Milrinone op de kinder IC. Milrinone is een
phosphodiesterase remmer met positief inotrope en vasodilatatieve effecten.
Voor de toepassing bij kinderen met DCM is het niet duidelijk of de
doseringsrange van 0,25-0,75 ug/kg/min leidt tot voldoende plasma spiegel. De
weinige studies die gedaan zijn suggereren dat nierfunctie stoornissen (veel
voorkomend bij DCM) kunnen leiden tot hoge plasmaspiegels. Ten tweede bij de
kinderen die poliklinisch behandeld worden met hartfalen medicatie, waarvan
carvedilol en Enalapril de meest voorgeschreven middelen zijn. Een aantal
pediatrische studies wijst erop dat er vergelijkbare positieve effecten van de
deze medicijnen te zien zijn tov van de volwassenen, maar deze studies zijn
onvoldoende voor wat betreft methodologie en statistische power. Het zou kunnen
dat de huidige aanbevolen dosering leidt tot te lage plasma spiegels. Er zijn
weinig PK data bij kinderen, echter optimalisatie van farmacotherapie zou net
als bij de volwassenen kunnen leiden tot positieve effecten op de uitkomst van
DCM. B. Recente studies laten zien dat nieuwe biomarkers (MMP-9, TIMP-1 and B+
Tn-C), in aanvulling op (NTpro)BNP geassocieerd zijn met veranderingen in de
ziekte. Bij kinderen zijn dergelijke data niet beschikbaar. Deze gegevens
zouden niet alleen de kinderen met hoor risico op slechte uitkomst kunnen
identificeren, maar in de toekomst ook gebruikt kunnen worden om de behandeling
met medicatie te sturen.

Door het beperkte aantal kinderen is (inter)nationale samenwerking een vereiste
voor wetenschappelijk onderzoek. In de huidige landelijke studie naar kinderen
met DCM (CARS-I) zijn inmiddels bijna 100 kinderen geïncludeerd. Het doel is om
een goede database aan te leggen die als basis dient om risicofactoren voor
progressie van ziekte vast te stellen. Wij vermoeden dat verandering van
parameters gedurende het ziektebeloop gevoelige voorspellers zijn voor de
uitkomst. Het argument voor CARS-II is niet alleen gebaseerd voortzetting en
uitbreiding van de huidige studie maar ligt ook in de verwachting dat grondige
genetische analyse en bestudering van farmacotherapie zullen bijdrage aan de
behandeling van kinderen met DCM.

1. Het aanleggen van een nationaal cohort van kinderen met gedilateerde
cardiomyopathie met uniforme phenotypering en centrale toegang tot data en
biomaterialen.

2. Het onderzoeken van het genoom op een uniforme en state-of-the art manier
om onderliggende (epi-) genetische oorzaken van ziekte bij kinderen met
idiopathische gedilateerde cardiomyopathie op te helderen.

3. Het identificeren van risicofactoren, bij presentatie en gedurende
follow-up, zowel genotypisch als phenotypisch, die bijdragen aan het selecteren
de meest geschikte therapie voor deze kinderen

4.Het verkrijgen van relevante pharmacokinetische data die bijdragen aan
juiste, leeftijd aangepaste, doeringsadviezen mbt veel gebruikte hartfalen
medicatie bij kinderen. Hiermee kunnen in de toekomst medicatie trials worden
uitgevoerd teneinde pharmacotherapie te optimaliseren.

Prospectief, longitudinaal, observationeel

Het risico van participeren in de studie is nihil. Het risico dat patienten
lopen wordt bepaald door hun onderliggend lijden. Dit risco hoog, voor
patienten met cardiomyopathie en systolische dysfuctie is de kans op
transplantatievrije overleving na 1 en 5 jaar respectievelijk 70 % en 50 %.