REPRISE II: herpositioneerbare percutane vervanging van de stenotische aorta hartklep door implantatie van het Lotus Hartklep Systeem - Evaluatie van Veiligheid en Werkzaamheid

Rechtvaardiging voor het gebruik van het studie-device bij menselijke
proefpersonen
De incidentie van aortastenose (AS) neemt toe als gevolg van de vergrijzing van
de wereldwijde bevolking en het gebrek aan drugs therapieën om het stenose
proces te voorkomen, tegen te houden, of effectief te vertragen . Bijna 5% van
de personen> 75 jaar hebben een zekere mate van AS. Zodra de symptomen zich
manifesteren, is de prognose slecht, vooral wanneer verbonden met congestief
hartfalen. Succesvolle behandeling van aortaklep obstructie kan leiden tot
verbetering van de symptomen, hemodynamische parameters, systolische functie en
cardiale hypertrofie met verhoogde overleving.
Chirurgische aortaklepvervanging (SAVR) blijft de gouden standaard behandeling
voor de behandeling van patiënten met ernstige AS. Echter, is het
operatierisico verhoogd bij ouderen, bij patiënten met bijkomende
kransslagaderziekte of ernstig verminderde linker ventrikel (LV) functie, en
personen met geassocieerde comorbiditeiten zoals cerebrale en perifere
vasculaire aandoeningen, nierfalen en respiratoire dysfunctie. Percutane
transluminale aorta valvuloplastie, die werd geïntroduceerd als een alternatief
voor SAVR bij ouderen en / of een hoog-risico patiënten, kan symptomatische
verlichting en / of tijdelijke verbetering geven, maar biedt geen definitieve
behandeling bij patiënten met ernstig verkalkte AS. Het is ook geassocieerd met
een relatief hoge mortaliteit en complicaties.
Transcatheter aortaklepvervanging is onlangs naar voren gekomen als een
alternatief voor de chirurgische benadering in de behandeling van ernstige AS
bij personen die geen geschikte kandidaten zijn voor openhartchirurgie. Deze
technologie wordt in het algemeen beperkt tot de patiënten die geen operatie
kunnen ondergaan of hoog risico lopen bij een operatie. Bewijs van de
veiligheid van de procedure met behulp van een met ballon-uitzetbare of een
zelfexpanderende bioprothetische hartklep is snel opgebouwd door observationele
studies, device-specifieke registries, nationale registries, en gerandomiseerde
gecontroleerde studies. Tot 2-jaar follow-up in het PARTNER VS IDE onderzoek
zijn er significante verminderingen van mortaliteit en herhaalde
ziekenhuisopnames aangetoond in vergelijking met standaard medische therapie
bij patiënten ongeschikt voor SAVR, en soortgelijke sterftecijfers in
vergelijking met chirurgische klepvervanging in hoog-chirurgisch risico
patiënten. Een expert consensus document over TAVR werd onlangs gepubliceerd.
Gerelateerde literatuur wordt verwezen in het onderzoeksprotocol.
Tabel 4.1 1 in het protocol geeft een overzicht van de peri-operatieve events
tot 30 dagen follow-up na de procedure uit verschillende TAVR studies met
soortgelijke patiënten als degenen gepland voor deze studie, evenals de
resultaten van het inoperabel cohort (Cohort B) en hoog risico cohort (Cohort
A) met ernstige aortastenose ingesloten in de PARTNER VS IDE studie. Een meer
gedetailleerd overzicht van de beschikbare literatuur wordt gegeven in de
Investigator Brochure.

REPRISE I Studie
De hiervoor genoemde resultaten niettegenstaande, TAVR met vroege generatie
devices is in verband gebracht met een verhoogd risico op een beroerte versus
chirurgische klepvervanging. Cerebrovasculaire accidenten en vasculaire
complicaties in verband met TAVR zijn significante voorspellers van sterfte
geweest. De paravalvulaire terugvloei wordt vaker gezien met TAVR vergeleken
met chirurgie en is ook gepaard met hogere vroege en late sterfte. Terwijl
zorgvuldige patiënten-selectie kan dienen om deze risico's te beperken, kunnen
verbeteringen in het device-ontwerp, zoals gezien met het Lotus Hartklep
Systeem (paragraaf 5.1 van het studie protocol), ook leiden tot meer
nauwkeurige plaatsing, minimaliseren of elimineren van paravalvulaire
regurgitaties oprispingen, en vermijden van klep-in-klep re-interventies.
De prospectieve, éénarmige, multicentrische REPRISE I (herpositioneerbare
percutane vervanging van vernauwde aortaklep door Implantatie van Lotus * Valve
System) haalbaarheidsstudie (N = 11) onderzocht de acute veiligheid en de
werkzaamheid van het Lotus Hartklep Systeem bij symptomatische patiënten met
verkalkte vernauwde aortaklep die werden beschouwd als een hoog risico voor
chirurgische klepvervanging. Het primaire eindpunt was klinisch procedure
succes, gedefinieerd als succesvolle implantatie van een Lotus Hartklep (per de
Valve Academic Research Consortium [VARC] definities) zonder belangrijke
ongunstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire events (MACCE, gedefinieerd
als mortaliteit door alle oorzaken, peri-procedureel hartinfarct <= 72 uur na de
index procedure, ernstige beroerte, urgente conversie naar chirurgie of
herhaalde procedure voor klep-gerelateerde dysfunctie) in het ziekenhuis tot en
met ontslag of tot 7 dagen na de procedure, dewelke eerst plaatsvindt.
Klinische follow-up loopt tot 5 jaar na de implantatie.
Tot op heden bereikte de studie het primaire eindpunt, dat werd bereikt in 9
van de 11 proefpersonen. Het Lotus Hartklep Systeem werd met succes
geïmplanteerd in alle 11 proefpersonen, maar er was een device falen bij 1
implantatie op basis van niet voldoen aan één van de vier VARC criteria voor
device succes. Het Echocardiografie Core Lab concludeerde dat het device falen
(gemiddelde aortaklep drukgradiënt> 20 mmHg) het gevolg was van een
hyperdynamische staat in de proefpersoon en merkte op dat de kunstklep goed
bleek te functioneren. Tien (10) van 11 proefpersonen hadden geen MACCE tijdens
de opname; er waren geen doden en er was 1 belangrijk herseninfarct, gebaseerd
op voorlopige beoordeling door de CEC (Klinisch Events Comité) en in afwachting
van een volledige beoordeling op basis van de 90 dagen follow- up.
Paravalvulaire terugvloei bij ontslag-TTE was mild bij 2 proefpersonen,
triviaal bij 1proefpersoon, en afwezig in de andere 8 proefpersonen; deze
resultaten zijn gunstig in vergelijking met gepubliceerde data.
Tot op heden, gegevens zijn beschikbaar tot 6 maand. Er waren geen extra MACCE
events vanaf primair eindpunt. Bij aanvang waren alle REPRISE I proefpersonen
NYHA klasse II (n = 6) of klasse III (n = 5). Deze verdeling is significant
verbeterd op 6 maanden (6 in klasse I, 4 in klasse II, 1 tot klasse III; P =
0.004). De gemiddelde aortaklep gradiënt was 13,9 ± 3,8 mm Hg voor de cohort op
6 maanden, en dit is minder dan het VARC criterium van 20 mmHg, en er was geen
matige of ernstige paravalvulaire aortaregurgitatie. De resultaten van de
REPRISE I haalbaarheidsstudie ondersteunen de acute veiligheid en de
werkzaamheid van het Lotus Hartklep Systeem.

Rechtvaardiging voor het Studie Design
Zoals hierboven opgemerkt, biedt het Lotus Hartklep Systeem potentieel een
aantal betere werkzaamheden en veiligheden dan die van eerdere TAVR devices.
Deze omvatten een vooraf geladen leveringssysteem, vroeg functioneren van de
hartklepbladen ter onderhoud van de hemodynamische stabiliteit bij ontplooien
van de klep, beter in staat om de klep juist te plaatsen bij de eerste poging
dankzij de radiopake marker, mogelijkheid om de hartklep te herpositioneren
indien eerste implementatie niet optimaal wordt beschouwd , het vermogen om de
hartklep terug uit te halen indien tijdens de procedure besloten wordt niet te
implanteren, en de buitenste afdichting ontworpen om paravalvulaire lekkage te
minimaliseren. De verwachte risico's en voordelen verbonden met zowel het Lotus
Hartklep Systeem en met deelname aan dit klinisch onderzoek zijn samengevat in
de Investigator Brochure en in paragraaf 19 van dit document. De conclusie van
deze de risico-baten-analyse tonen aan dat de bekende risico's van de procedure
en het specifieke gebruik van het Lotus Hartklep Systeem werden afgezwakt tot
aanvaardbare grenzen en zijn vergelijkbaar met die van de bestaande
transcatheter aortakleppen. Ook werd geconcludeerd dat de hiervoor genoemde
ontwerpkenmerken procedurele veiligheid kunnen verbeteren. De beschikbare
sponsor-trainingsprogramma's en proctorship voor artsen verminderen het risico
nog verder. Het resultaat is een procedure met een resterend risico
vergelijkbaar met die van momenteel beschikbare transcatheter aorta kleppen en
groot potentieel voordeel in vergelijking met andere alternatieven.
Derhalve wordt vastgesteld dat:
• Alle geldende risico's worden geadresseerd door middel van geschikte tests en
eventuele restrisico's zijn aanvaardbaar wanneer afgewogen tegen de mogelijke
voordelen voor de proefpersoon.
• De potentiële voordelen van het gebruik van het device wegen op tegen de
risico's.

Evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van het Lotus Hartklep Systeem voor
transcatheter aortaklep vervanging (TAVR) bij symptomatische proefpersonen met
ernstig verkalkte aortaklep-vernauwing (stenose) die overwogen worden hoog
risico te lopen bij chirurgische hartklep vervanging.

De REPRISE II klinische studie is een prospectieve, éénarmige, multicentrische
studie ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van het Lotus Hartklep
Systeem voor TAVR te evalueren in symptomatische proefpersonen met ernstig
verkalkte aortaklepvernauwing en die hoog risico lopen voor chirurgische
aortaklep vervanging (SAVR).

De ingreep bestaat uit: - voorbereiding van de proefpersoon voor de percutane ingreep volgens standaard technieken. De commercieel goedgekeurde Lotus Toegangsset zal gebruikt worden als ingang voor het Lotus Hartklep Systeem gedurende de ingreep. - een ballon valvuloplastie op de eigen hartklep moet uitgevoerd worden volgens de standaard technieken met een adequate maat van valvuloplastie ballon - voorbereiding en het gebruik van het Lotus Hartklep Systeem: de implantatie procedure vereist 2 operatoren: eerste en tweede operator. Beiden moeten voldoen aan de gebruiksaanwijzing en moeten getraind en gecertifieerd zijn door Boston Scientific personeel volgens het trainingsplan vooraleer uitvoeren van de procedure.

De belasting van deelname aan het onderzoek zou kunnen gerelateerd zijn aan de
jaarlijkse controlebezoeken tot 5 jaar na de ingreep. Enerzijds zijn deze
geplande controlebezoeken positief voor de proefpersonen gezien ze nauwgezet
opgevolgd zullen worden, anderzijds kunnen deze jaarlijkse controlebezoeken ook
als belasting ervaren worden gezien ze tot 5 jaar na de ingreep gepland zijn
binnen een relatief strikt tijdsbestek. Er zal ook op regelmatige tijdstippen
(baseline, 30 dagen, 6 maand, 1 jaar, 3 jaar en 5 jaar) gevraagd worden
Kwaliteit van Leven vragenlijsten in te vullen. Dit kan opnieuw belastend
ervaren worden de proefpersonen. De belasting van andere geplande onderzoeken
hangt af van de routine praktijk in het ziekenhuis. Voor zover bepaalde
geplande onderzoeken ook deel uitmaken van de routine onderzoeken zijn ze dus
geen extra belasting voor de proefpersonen.

Dit onderzoek kan bijwerkingen of risico*s inhouden zoals hierboven beschreven
in sectie E. Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek worden blootgesteld
aan gelijkaardige risico*s vergeleken met patiënten die niet deelnemen aan deze
studie maar hetzelfde type ingreep ondergaan met een ander type hartklep. Het
is ook onzeker wat het risico is om bovenstaande bijwerkingen daadwerkelijk te
ervaren bij implantatie van Lotus* hartklep gezien deze hartklep nog in de
onderzoeksfase is. Er kunnen ook bijkomende risico*s of bijwerkingen zijn die
momenteel nog onbekend of niet te voorzien zijn.
Bijwerkingen en/of risico*s kunnen geassocieerd zijn met de ingreep en de
Lotus* hartklep of met de medicatie of met de bestraling tijdens de ingreep .
Als gevolg van de bijwerkingen of risico*s zou het kunnen dat een medische
interventie nodig is, inclusief een her-ingreep en vervanging van Lotus*
hartklep. Dit zou ook fataal kunnen zijn.